一种持续长时间释放阿霉素的植入剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种持续长时间释放阿霉素的植入剂及其制备方法，植入剂由盐酸阿霉素、乙交酯-丙交酯共聚物、聚乙二醇组成；用熔融法制成为直径0.3mm～1.6mm、长0.8mm～5mm的圆柱体植入剂，体内1天释药5%～21%、5天释药25%～51%、10天释药35%～63%、30天释药80%～100%；植入剂表面光洁，可通过植药针经皮穿刺植入肿瘤内或肿瘤瘤周或需要给药的部位，适用实体肿瘤的治疗。植入剂制备过程简单，质量控制性好，成本低，无污染，易于工业化。

Implantation agent for sustained release of adriamycin for long time and preparation method thereof

The present invention relates to implants and a preparation method thereof for a long time the release of doxorubicin, implant by doxorubicin hydrochloride, PLGA and PEG formed by melt method; a cylinder implant diameter 0.3mm ~ 1.6mm, 0.8mm ~ 5mm, within 1 days of drug release from 5% to 21%, 5 days of release 25% ~ 51%, 35% ~ 10 days of release 63%, 30 days of release 80% ~ 100%; implant surface finish, can be implanted by medicine needle percutaneous implantation of tumor or peritumoral administration or need treatment for solid tumor site. The preparation process of the implantation agent is simple, the quality control is good, the cost is low, the pollution is not free, and the utility model is easy to industrialize.

【技术实现步骤摘要】
一种持续长时间释放阿霉素的植入剂及其制备方法
本专利技术涉及一种阿霉素缓释植入剂及其制备方法，具体地说涉及阿霉素缓释植入剂的组成、形状、尺寸、强度、释药性能和制备方法，属于药物

技术介绍
阿霉素是一种广谱抗肿瘤药物，具有很强的抗癌药理活性，可直接作用于DNA，插入DNA双螺旋链，使后者解开，改变DNA的模板性质，抑制DNA聚合酶从而抑制DNA合成，也抑制RNA合成。此外，阿霉素具有形成超氧基自由基的功能，并有特殊的破坏细胞的膜结构和功能的作用，作为一种周期非特异性抗癌化疗药物，对各期细胞均有作用，适用于急性白血病、恶性淋巴瘤、乳腺癌、支气管肺癌、卵巢癌、软组织肉瘤、成骨肉瘤、横纹肌肉瘤、尤文肉瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、膀胱癌、甲状腺癌、前列腺癌、头颈部鳞癌、睾丸癌、胃癌、肝癌等。阿霉素是一种浓度、时间依赖性药物，维持有效药物浓度的时间越长，疗效越好；血液中药物峰浓度越高，全身毒性越大。早期，阿霉素是静脉推注给药，药物在体内驻留时间短，疗效较低，因血药峰浓度高，毒副作用严重，如严重的心脏毒性、骨髓抑制、口腔溃疡等。为提升疗效、降低全身的毒副作用，用静脉滴注方式给药，静滴时间为数十分钟到96小时，延长药物在血液中的运行时间，降低血药峰浓度，结果显示：静滴时间越长，疗效越好，全身的毒性越小。由于药物经血液灌注全身，没有靶向性，在杀死肿瘤细胞的同时也杀死正常细胞，对全身仍有一定的毒性，且给药困难。近期，人们开发了阿霉素脂质体注射剂，使用时，以5%葡萄糖液稀释，静脉滴注30～60分钟，药物体内清除慢，半衰期长达55小时，体内驻留时间长，疗效有所提升，并且给药方便，然而全身毒性仍然存在。为了使阿霉素持续长时间集中作用于肿瘤区以获得更好的疗效，同时大幅度降低或避免药物对全身的毒性，人们研发出阿霉素缓释植入剂，使用时，通过给药器或手术植入肿瘤区，植入剂在肿瘤部位持续长时间释放阿霉素，使肿瘤区浓度高、作用时间长，疗效提升，同时血药浓度极低，全身不良反应极小。业已研发的阿霉素植入剂有非降解型与降解型两类，非降解型是以不可降解材料(如羟基磷灰石、硅橡胶、聚丙烯酸酯、聚醋酸乙烯酯等)为辅料制成的阿霉素植入剂，这类植入剂释放度调控容易、质量稳定，但辅料不降解，植入人体后产生一些不良反应，应用受到限制，研发逐渐减少；降解型是以可降解材料(如聚乳酸、乙交酯-丙交酯共聚物、聚乙内酯、壳聚糖、明胶等)为辅料制成的阿霉素植入剂，这类植入剂释放度难以控制，保存条件要求高，但辅料可降解为无毒无害的小分子物质，植入人体后不产生毒副作用，应用广范，受到人们重视，研发日渐增多，其中以乙交酯-丙交酯共聚物(PLGA)为辅料的阿霉素植入剂是最实用、最受欢迎的一种。PLGA生物相容性好，在体内先降解为内源性物质乙醇酸、乳酸，后者参与体内代谢，降解为二氧化碳和水，对人体无害。另外，可以通过改变PLGA的分子结构、分子量、分子量分布等调节其强度、硬度、降解速度和对药物的控制力，是安全性好的优质药用材料，用PLGA制成的亮丙瑞林植入剂、地塞米松植入剂等产品上市后深受欢迎。美国学者BrentD.Weinberg等以盐酸阿霉素为有效药、PLGA(乙交酯:丙交酯=50:50)为缓释材料、氯化钠为致孔剂，用热压法制成阿霉素植入剂，直径1.5mm、长8mm，含PLGA为65%、氯化钠21.5%、阿霉素13.5%，植入兔肝脏瘤体内(瘤株为XV2，瘤体直径约8mm)，植入剂周边浓度高达1000μg/g，并向外扩散，4天治疗组肿瘤面积为0.17±0.06cm2，对照组为0.31±0.08cm2，p=0.048；8天治疗组肿瘤面积为0.14±0.04cm2，对照组为1.8±0.8cm2，p=0.025，植入剂抑瘤效果显著｛[1]BrentD.Weinberg，HuaAi，ElvinBlanco，etal.Antitumorefficacyandlocaldistributionofdoxorubicinviaintratumoraldeliveryfrompolymermillirods[J].JournalofBiomedicalMaterialsResearchPartADOI10.1002/jbm.a,Publishedonline21November2006inWileyInterScience(www.interscience.wiley.com).DOI:10.1002/jbm.a.30914｝。该植入剂持续释药约4天(体内4天释放度87.2±1.5%，8天87.2±2.3%，4天后释放度没变化)，作用时间短，疗效有限。美国学者RonnieOrtiz等对阿霉素PLGA植入剂的组成与释放度的关系作了系统的研究，以盐酸阿霉素为有效药、PLGA为缓释材料、丙酮为溶剂，用溶剂法研制成直径0.8mm、长8mm的系列植入剂，所用PLGA的分子量分别为7.9、9.4、33和54kDa，小于10kD的未封端，较高分子量的酯基封端，制成的植入剂盐酸阿霉素的含量分别为10%、20%和30%，体外7天释放特性有4种：(1)快速释放：盐酸阿霉素含量30%时，1天释放80%以上，1～2天释放完全；(2)严重突释、释放时间短、释药不完全：盐酸阿霉素含量20%时：1天释放60%以上，持续释放2天～7天，释放程度约为75%；(3)释放速度小、释放时间短、释放程度低：盐酸阿霉素含量10%时，1天释放小于4%，释放1天～2天后停止释放，释放程度约为5%。(4)释药量小、释放不连续、二次释放：PLGA分子量小于10KDa、盐酸阿霉素含量10%的植入剂，第1天释放小于4%，停释2天～4天，再次释放，释放程度17%～40%｛[2](RonnieOrtiz,JessieL-S.Au,ZeLu,etal.BiodegradableIntraprostaticDoxorubicinImplants[J].TheAAPSJournal2007;9(2)Article27(http://www.aapsj.org)｝。这些植入剂有的迅速释放，有的突释严重，有的释放太慢，有的释放程度低，有的二次释放，不具有长时间持续释放阿霉素的性质，植入肿瘤区不能持续长时间给药杀灭肿瘤细胞，疗效有限。为克服现有技术的不足，本专利技术提供一种持续长时间释放阿霉素的植入剂及其制备方法，解决现有阿霉素PLGA植入剂不能持续长时间、均匀或比较均匀、完全或比较完全释放阿霉素的问题，为临床提供安全优质阿霉素植入剂，该植入剂植入瘤区后，持续长时间释放阿霉素直至释放完全，肿瘤部位浓度高、作用时间长，疗效显著；同时血药浓度极低，全身毒性大幅度下降；给药一次，数十天有效，尤其适用于实体肿瘤的治疗。
技术实现思路
技术方案：一种持续长时间释放阿霉素的植入剂(以下简称本专利技术植入剂)，其特征是，由盐酸阿霉素、PLGA、聚乙二醇组成的缓慢释放阿霉素的固体缓释剂，所述PLGA，其乙交酯与丙交酯的摩尔比为15:85～85:15，优选为15:85、25:75、50:50或75:25，最优选为25:75或50:50，粘度为0.22dl/g～1.23dl/g，优选为0.29dl/g～0.86dl/g，最优选为0.32dl/g～0.56dl/g；所述聚乙二本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种持续长时间释放阿霉素的植入剂，其特征是，由盐酸阿霉素、乙交酯‑丙交酯共聚物、聚乙二醇组成的缓慢释放药物的固体缓释剂，所述盐酸阿霉素在固体缓释剂中的含量为9%～36%(重量比)，优选为12%～28%，最优选为15%～24%；所述乙交酯‑丙交酯共聚物，其乙交酯与丙交酯的摩尔比为15:85～85:15，优选为15:85、25:75、50:50或75:25，最优选为25:75或50:50，粘度为0.22 dl/g～1.23 dl/g，优选为0.29 dl/g～0.86 dl/g，最优选为0.32 dl/g～0.56 dl/g；所述聚乙二醇的分子量为2300～8500，优选3000～6500，最优选为3350、4000、4500、5000或6000，在固体缓释剂中的含量为4.5%～9.5%(重量比)，优选5%～8%，最优选5.5%～7.5%；所述固体缓释剂在体内1天释药5%～21%、5天释药25%～51%、10天释药35%～63%、30天释药80%～100%。

【技术特征摘要】
1.一种持续长时间释放阿霉素的植入剂，其特征是，由盐酸阿霉素、乙交酯-丙交酯共聚物、聚乙二醇组成的缓慢释放药物的固体缓释剂，所述盐酸阿霉素在固体缓释剂中的含量为9%～36%(重量比)，优选为12%～28%，最优选为15%～24%；所述乙交酯-丙交酯共聚物，其乙交酯与丙交酯的摩尔比为15:85～85:15，优选为15:85、25:75、50:50或75:25，最优选为25:75或50:50，粘度为0.22dl/g～1.23dl/g，优选为0.29dl/g～0.86dl/g，最优选为0.32dl/g～0.56dl/g；所述聚乙二醇的分子量为2300～8500，优选3000～6500，最优选为3350、4000、4500、5000或6000，在固体缓释剂中的含量为4.5%～9.5%(重量比)，优选5%～8%，最优选5.5%～7.5%；所述固体缓释剂在体内1天释药5%～21%、5天释药25%～51%、10天释药35%～63%、30天释药80%～100%。2.根据权利要求1所述一种持续长时间释放阿霉素的植入剂，其特征是，所述植入剂的形状为圆柱体，直径0.3mm～1.6mm，长0.8mm～5mm，优选直径0.6mm～1.2mm，长1.2mm～4mm，最优选直径0.7...

【专利技术属性】
技术研发人员：王世亮，杜坤，田艳芝，韦芳芳，周春霞，
申请(专利权)人：安徽中人科技有限责任公司，
类型：发明
国别省市：安徽,34