包封修饰的环糊精复合物的脂质体组合物及其应用制造技术

本发明专利技术提供包含包封环糊精的脂质体的脂质体组合物，这二者在例如它们的溶剂‑暴露的表面上携带可电离的官能团，并包含治疗剂，以及其应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包封修饰的环糊精复合物的脂质体组合物及其应用相关申请本申请要求2014年1月14日提交的美国临时申请号61/927,233的优先权益，其内容通过引用结合到本文中。权利声明本专利技术是在政府支持下，在由美国国立卫生研究院(NIH)授予的资助CA043460、CA057345和CA0062924下进行的。美国政府具有本专利技术的某些权利。本声明包括在内仅为遵守37C.F.R.§401.14(a)(f)(4)且不应视为本申请公开和/或要求仅仅一个专利技术的主张或认可。专利技术背景目前对开发用于药物传递的纳米颗粒有广泛的兴趣(Heidel和Davis(2011)Pharm.Res.28:187-199;Davis等(2010)Nature464:1067-1070;Choi等(2010)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.107:1235-1240;Chertok等(2013)Mol.Pharm.10:3531-3543;Hubbell和Langer(2013)Nat.Mater.12:963-966;Mura等(2013)Nat.Mater.12:991-1003;和Kanasty等(2013)Nat.Mater.12:967-977)。本研究领域特别涉及癌症药物，其中治疗比率(对有效性所需的剂量与造成毒性的剂量比)通常是低的。与用游离药物通过多种机制实现的治疗比率相比，携带药物的纳米颗粒可增加这种治疗比率。特别是，由纳米颗粒传递的药物由于增强渗透和滞留(EPR)效应，被认为选择性地提高药物在肿瘤中的浓度(Peer等(2007)Nat.Nanotech.2:751-760;Gubernator(2011)Exp.Opin.DrugDeliv.8:565-580;Huwyler等(2008)Int.J.Nanomed.3:21-29;Maruyama等(2011)Adv.DrugDeliv.Rev.63:161-169;Musacchio和Torchilin(2011)Front.Biosci.16:1388-1412;Baryshnikov(2012)Vest.Ross.Akad.Med.Nauk.23-31;Torchilin(2005)Nat.Rev.DrugDisc.4:145-160;Matsumura和Maeda(1986)CancerRes.46:6387-6392;Maeda等(2013)Adv.DrugDeliv.Rev.65:71-79;Fang等(2003)Adv.Exp.Med.Biol.519:29-49;和Fang等(2011)Adv.DrugDeliv.Rev.63:136-151)。提高的渗透性由泄漏的肿瘤血管系统产生，而提高的滞留性由特征为恶性肿瘤的紊乱淋巴系统产生。目前在这一领域的大量工作是致力于设计用于纳米颗粒生成的新材料。这种新一代的纳米颗粒可携带药物，特别是那些不溶于水性介质的药物，它们难以结合到传统的纳米颗粒如脂质体中。然而，老一代的纳米颗粒有一个重大的实际优势，即它们已在人类进行了广泛的测试并受到监管机构如美国食品和药品管理局和欧洲的欧洲药品署的批准。不幸的是，许多药物不能容易地或有效地加载到脂质体中，从而影响它们的一般应用。一般来说，脂质体药物加载通过被动或者主动的方法实现(Gubernator(2011)Exp.Opin.DrugDeliv.8:565-580;Kita和Dittrich(2011)Exp.Opin.DrugDeliv.8:329-342;Schwendener和Schott(2010)Method.Mol.Biol.605:129-138;Fahr和Liu(2007)Exp.Opin.DrugDeliv.4:403-416;Chandran等(1997)Ind.J.Exp.Biol.35:801-809)。被动加载涉及干燥的脂质薄膜在含有感兴趣药物的水性溶液中的溶解。这种方法只能用于水溶性药物，且加载的效率往往是低的。相比之下，主动加载可以是极其有效的，导致高的脂质体内浓度和贵重化疗剂的最小的浪费(Gubernator(2011)Exp.Opin.DrugDeliv.8:565-580;Fenske和Cullis(2008)LiposomeNanomed.5:25-44；和Barenholz(2003)J.LiposomeRes.13:1-8)。在主动加载中，药物内化到预先形成的脂质体中通常是由跨膜pH梯度驱动的。脂质体外的pH允许一些药物以非离子化形式存在，能够跨脂质双层迁移。一旦在脂质体内，药物因不同的pH而被电离，就被截留在那里(图1A)。许多报告已强调脂质体负载对跨膜pH梯度的性质、膜-水分配、内部缓冲能力、药物的水溶性、脂质组成及其它因素的依赖性(Abraham等(2004)J.Control.Rel.96:449-461;Haran等(1993)Biochim.Biophys.Acta1151:201-215;Madden等(1990)Chem.Phys.Lipids53:37-46;和Zucker等(2009)J.Control.Rel.139:73-80)。如在最近的模型中所述的(Zucker等(2009)J.Control.Rel.139:73-80)，药物的水溶性是有效的主动加载的必要条件之一。远程加载成功的另一个关键因素是小分子上弱碱性官能团的存在。只有一小部分的化疗剂具有用已建立的技术主动加载所需的特征。这样的不可电离的药物主动加载到预形成的脂质体内的尝试导致差的加载效率(图1B)。这个问题的一个潜在的解决方案是添加弱碱性官能团至其它未能加载的药物，这种添加将提供必要的电荷以驱动这些药物越过pH梯度。然而，药物的共价修饰常常改变它们的生物学和化学特性，并且在许多情况下是不可取的。因此，本领域存在对鉴定以高效率和大浓度包封治疗剂的脂质体组合物的很大的需求，所述治疗剂具有各种化学特性(例如，非离子性和/或疏水性)。专利技术概述本专利技术部分地基于这样的发现，即携带可电离的官能团(例如，在其溶剂-暴露的表面，例如脂质体内相表面上的弱碱性和/或弱酸性官能团)的环糊精能够有效地以高浓度包封治疗剂(例如，不可电离的和/或疏水的组合物)，以及含有治疗剂的官能化的环糊精本身可被有效地以高浓度远程载入脂质体中，以生成脂质体组合物，其在体内给予时表现出意外地降低的毒性和增强的功效特性(见，例如图1C)。环糊精是一个通常被用来溶解疏水性药物的环状糖的家族(Albers和Muller(1995)Crit.Rev.Therap.DrugCarrierSyst.12:311-337;Zhang和Ma(2013)Adv.DrugDeliveryRev.65:1215-1233;Laza-Knoerr等(2010)J.DrugTarg.18:645-656;Challa等(2005)AAPSPharmSci.Tech.6:E329-E357;Uekama等(1998)Chem.Rev.98:2045-2076;Szejtli(1998)Chem.Rev.98:1743-1754;Stella和He(2008)Toxicol.Pathol.36:本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包含环糊精、治疗剂和脂质体的脂质体组合物，其中所述脂质体包封具有至少一个面向脂质体内相的、用可电离的化学基团替代的羟基化学基团的环糊精，并且其中所述环糊精包封治疗剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.01.14 US 61/9272331.一种包含环糊精、治疗剂和脂质体的脂质体组合物，其中所述脂质体包封具有至少一个面向脂质体内相的、用可电离的化学基团替代的羟基化学基团的环糊精，并且其中所述环糊精包封治疗剂。2.权利要求1的脂质体组合物，其中所述环糊精的至少一个α-D-吡喃葡糖苷单元具有至少一个羟基化学基团，其选自用可电离的化学基团替代的C2、C3和C6羟基化学基团。3.权利要求2的脂质体组合物，其中所述环糊精的至少一个α-D-吡喃葡糖苷单元具有至少2个羟基化学基团，其选自用可电离的化学基团替代的C2、C3和C6羟基化学基团。4.权利要求3的脂质体组合物，其中所述环糊精的至少一个α-D-吡喃葡糖苷单元的C2、C3和C6羟基化学基团用可电离的化学基团替代。5.权利要求1-4的任一项的脂质体组合物，其中所述环糊精的至少一个α-D-吡喃葡糖苷单元选自环糊精的2、3、4、5、6、7、8个和所有的α-D-吡喃葡糖苷单元。6.权利要求1-5的任一项的脂质体组合物，其中所述可电离的化学基团在所有替代的位置上是相同的。7.权利要求1-6的任一项的脂质体组合物，其中所述可电离的化学基团是弱碱性官能团或弱酸性官能团。8.权利要求7的脂质体组合物，其中所述弱碱性官能团(X)具有依据CH3-X的在6.5和8.5之间的pKa。9.权利要求7的脂质...

【专利技术属性】
技术研发人员：B沃格斯泰恩，KW金兹勒，S周，S苏，
申请(专利权)人：约翰斯·霍普金斯大学，
类型：发明
国别省市：美国,US