本发明专利技术属于医药技术领域，具体为脂质体包裹的环二核苷酸cGAMP在抗肿瘤中的应用。脂质体包裹的cGAMP缓释药物可以抑制多种肿瘤细胞的生长，可用于制备抗肿瘤缓释药物；所制备的cGAMP‑脂质体缓释抗肿瘤药物比单独的cGAMP抗肿瘤药效好，优于单独使用cGAMP的抗肿瘤效果，也优于阳性药物5‑FU，并且脂质体‑cGAMP缓释药物的急性毒性低。因此，脂质体包裹的cGAMP可用于制备抗肿瘤缓释药物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药
具体涉及一种环二核苷酸cGAMP-脂质体在抗肿瘤中以及在制备抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
肿瘤是一类严重危害人类生命健康的重大疾病之一，表现为细胞过度增殖和分化异常。WHO专家预测，2020年全球人口肿瘤发病将达到2000万人，死亡人数将达到1200万人，肿瘤将成为本世纪人类第一杀手，对人类生存构成最严重的威胁。肺癌、结/直肠癌、胃癌、肝癌等的发病率和死亡率均居各类恶性肿瘤的前列。据全国肿瘤登记中心发布的(2012中国肿瘤登记年报》统计，每年新发生肿瘤病例约为312万例，平均每天8550人，全国每分钟有6人被诊断为癌症。从病种来看，肺癌、胃癌、结/直肠癌、肝癌和食管癌，居全国恶性肿瘤发病的前五位。随着恶性肿瘤发病率和死亡率的逐年增加，恶性肿瘤治疗需求越来越大。化疗是治疗肿瘤的有效方法之一。传统化疗药物的作用机制主要是阻止脱氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)或蛋白质的合成，或直接对这些大分子发生作用，从而抑制肿瘤细胞的分裂增殖，使之死亡。有些药物也可以通过改变体内激素平衡而抑制肿瘤生长。目前抗肿瘤药物已发展到6大类：①抗代谢药；②烷化剂；③细胞毒素类抗生素；④植物生物碱和其他天然药；⑤抗肿瘤激素类；⑥铂类及其他抗肿瘤药。随着临床治疗模式的转变和一些新的抗肿瘤药物靶点的发现，抗肿瘤药物领域的研发发生了巨大变化：就药物的作用机制而言，从传统的非特异性的细胞毒类药物转向了非细胞毒类的靶向药物开发。2012年FDA批准的抗肿瘤药物中，小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)成为研发最热门的一类抗肿瘤药物，尤其是作用于多个靶点的TKI(约占3／4)，截至2013年6月美国FDA批准的TKI已达18种。此外，其他热点作用机制药物包括免疫刺激剂、血管生成抑制剂、细胞周期抑制剂、免疫抑制剂和刺激剂、蛋白激酶抑制剂等。在感染的哺乳动物细胞中微生物和病毒DNA能通过刺激干扰素分泌诱导內源强有力的免疫应答。内质网（ER）受体蛋白（STING）对胞质DNA的免疫应答是必需的因素。最近的研究表明，环化cGMP-AMP二核苷酸合成酶（cGAS）在结合DNA后的活化条件下，内源性地催化cGAMP的合成。cGAMP是一种胞质DNA传感器，它作为第二信使通过STING刺激INF-β的感应，介导TBK1和IRF-3的活化，进而启动INF-β基因的转录。最近报道，重组cGAS在DNA结合条件下催化环化cGMP-AMP二核苷酸GAMP。cGAS结合18bpdsDNA的复合物的晶体结构也已被报道，cGAMP在抗病毒免疫方面的研究已被证实。cGAMP结合STING，使转录因子IRF3激活并产生β干扰素。脂质体缓释药物递送已经发展历经几十年时间，在抗肿瘤领域取得了长足的进步。制备脂质体的膜材料主要是磷脂和胆固醇等，目前已有多个脂质体制剂上市，并在临床上取得了广泛的应用。作为一种药物载体，脂质体在延长药物半衰期，增强药效，靶向定点给药等方面具有广阔的应用前景。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供脂质体包裹的环二核苷酸cGAMP在抗肿瘤中的应用。本专利技术的目的还在于提出脂质体包裹的环二核苷酸cGAMP缓释药物在制备抗肿瘤药物中的应用，以制备毒性低、效果好的抗肿瘤药物。本专利技术实验研究表明，脂质体包裹的环二核苷酸cGAMP可以抑制多种肿瘤细胞的生长，具有明显的抗肿瘤作用，可用于制备抗肿瘤药物。本专利技术还涉及利用脂质体包裹的环二核苷酸cGAMP所制备的抗肿瘤药。具体地，所述肿瘤选自肺癌、胃癌、肝癌、结肠直肠癌、黑色素瘤、肾瘤、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、乳腺癌、食管癌、大肠癌、鼻咽癌、脑肿瘤、宫颈癌、血癌、骨癌、淋巴癌、胰脏癌等。本专利技术所述的脂质体包括但不限于磷脂等。本专利技术所述的环二核苷酸cGAMP，如不加说明，指的是2’3’-cGAMP或Cyclic[G(2’,5’)pA(3’,5’)p]。本专利技术获得的有益效果如下：本专利技术所用的脂质体包裹的环二核苷酸cGAMP缓释抗肿瘤药物能够延长cGAMP代谢周期，增强抗肿瘤治疗效果，优于阳性药物5-FU，且优于单独使用cGAMP抗肿瘤治疗效果。具体实施方式下面通过实施例具体说明本专利技术的内容。在本专利技术中，以下所述的实施例是为了更好地阐述本专利技术，并不是用来限制本专利技术的范围。实施例1：脂质体包裹的cGAMP缓释抗肿瘤药物的制备cGAMP（环化-GMP-AMP）按文献方法在结合DNA后的活化条件下，由环化cGMP-AMP二核苷酸合成酶（cGAS）催化合成。纯度在98％以上。（LiP.W，etal.,Immunity,2013,39(6),1019-1031.）脂质体按照已经公开的文献方法制备并包裹cGAMP，制备成脂质体包裹的cGAMP药物，脂质体制备主要分为以下步骤:将磷脂等溶于有机溶剂，形成脂质溶液，去除有机溶剂，形成脂质薄膜，接着将薄膜分散在cGAMP水溶液中经超声处理成均一的脂质体。（ChenX.,etal.,IntJNanomedicine,2012,7:1139-1148;WaldrepJ.C.,etal.,IntJPharm,1998,160(2):239-249）实施例2：采用荷瘤鼠模型进行检测脂质体包裹的cGAMP缓释药物的抗肿瘤作用即对动物皮下移植瘤生长的抑制作用。动物种属、品系、性别、体重、来源、合格证BALB/c裸鼠、BALB/c普通小鼠、C57/BL6普通小鼠，雄性，体重16-18g，6-8周龄，SPF级，购于上海斯莱克实验动物有限责任公司[实验动物质量合格证号：SCXK（沪）2007-0005]。饲养条件所有小鼠均自由觅食和饮水，在室温（23±2）℃下饲养于中国人民解放军某军医大学实验动物中心。饲料及水均经高压灭菌处理，全部实验饲养过程为SPF级。剂量设置静脉注射小鼠，设置1个剂量组：10mg/kg试验对照阴性对照：生理盐水溶液阳性对照1：5-氟尿嘧啶（5-FU），剂量10mg/kg阳性对照2：cGAMP，剂量10mg/kg给药方法给药途径：尾静脉注射给药给药体积：100微升/只给药次数：每天1次，连续21天每组动物数：10只肿瘤细胞株人胃癌细胞株MNK-45，人肺腺癌细胞株A549，人结肠癌细胞株Lovo，人肝癌细胞株SMMC-7721，人前列腺癌细胞株PC-3，人胰腺癌细胞SW1990，小鼠结直肠癌细胞株CT26，小鼠肺癌Lewis瘤株LL/2，均购自中国科学院细胞库。试验主要步骤1．肿瘤模型鼠的建立与干预细胞培养，传代，在细胞对数期收集细胞，做成浓度为(1.0×107)每毫升的细胞悬液，小鼠右前肢腋下注射0.2ml细胞悬液(细胞数目为2.0×106个/只)，10d左右肿瘤长至直径约5mm，致瘤成功，随机均分为4组。四组分别为A：阴性对照组（静脉注射生理盐水组）、B：5-FU组(静脉注射5-FU10mg/kg组)、C：cGAMP组(静脉注射cGAMP)10mg/kg、D：cGAMP-脂质体组(静脉注射cGAMP组)10mg/kg。每天给药1次，连续给药21天。21天后，处死小鼠并称瘤体重量，抑瘤率=[1-实验组平均瘤重(B、C、D组为实验组)／A组平均瘤重)]×100％。分别制备8种皮下移植瘤模型：人胃癌细胞株MNK-45，人肺腺癌细胞本文档来自技高网...
【技术保护点】
cGAMP‑脂质体在抗肿瘤中的应用。
【技术特征摘要】
1.cGAMP-脂质体在抗肿瘤中的应用。2.cGAMP-脂质体在制备抗肿瘤药物中的应用。3.根据权利要求2所述的cGAMP-脂质体在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述肿瘤包括...
【专利技术属性】
技术研发人员：谭瀛轩，向道凤，袁红，张跃茹，
申请(专利权)人：聊城市奥润生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37
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