用于治疗肺部非结核性分枝杆菌感染的方法技术

本文提供了在有需要的患者中治疗肺部感染的方法，例如在至少一个治疗周期中治疗非结核性分枝杆菌肺部感染。所述方法包括对患者的肺施用包含脂质体复合的氨基糖苷的药物组合物，所述脂质体复合的氨基糖苷含有包含电中性脂质和氨基糖苷的脂质组分。施用包括气雾化所述药物组合物以提供包含游离氨基糖苷和脂质体复合的氨基糖苷的混合物的气雾化的药物组合物，并经由雾化器将气雾化的药物组合物施用至患者的肺。本文提供的方法导致治疗的患者经历分枝杆菌培养在半定量规模上从基线的变化，和/或在治疗期期间或治疗期后NTM培养转化为阴性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求来自美国临时申请系列号61/993,439(2014年5月15日提交)、62/042,126(2014年8月26日提交)、62/048,068(2014年9月9日提交)和62/056,296(2014年9月26日提交)的优先权，其每一篇的公开内容出于全部的目的通过提述以其整体并入。专利技术背景一些适于通过吸入施用的技术采用脂质体和脂质复合物，在肺中提供延长疗效的药物。这些技术还向药物提供持续的活性和靶向能力，并增加药物摄取入疾病位点。脂质体的吸入递送由雾化期间其对剪切诱导应力的敏感性复杂化，其可导致物理特性(例如截留、大小)的改变。然而，只要特性的改变是可重复的且满足可接受标准，不需要禁止对其进行药物开发。易感宿主中非结核分枝杆菌(NTM)的肺部感染可在受影响的宿主中导致潜在严重的发病率和甚至死亡。在美国，随感染率升高，肺非结核分枝杆菌疾病(PNTM)已成为新出现的公共卫生问题。NTM在环境中无所不在。美国超过80％的肺部NTM(PNTM)感染是由于鸟分枝杆菌复合物(MAC)。此外，对堪萨斯分枝杆菌、脓肿分枝杆菌和偶发分枝杆菌定期隔离。美国肺NTM感染的患病率在过去15年中已经增加了一倍多。ATS/IDSAPNTM报告的2年期肺NTM感染患病率为8.6/100,000人。肺NTM感染的患病率随年龄增加，其中患者中20.4/100,000的年龄为至少50岁且在女性中特别流行(中值年龄：66岁；女性：59％)。在易感的个体中，肺NTM感染可以是严重的或危及生命的。可获得的疗法耐受性差且可具有显著的副作用。本专利技术通过提供用于在对其有需要的患者中治疗肺NTM感染的方法解决了这些问题和其他需要。专利技术概述本专利技术一方面提供针对非结核分枝杆菌(NTM)感染(由于一种或多种非结核分枝杆菌引起或导致的肺部感染)进行治疗或提供预防的方法，向有需要的患者经由吸入施用有效量的组合物，该组合物包含脂质体复合的氨基糖苷或其药物上可接受的盐。在一个实施方案中，需要治疗的患者是囊性纤维化患者、支气管扩张患者，罹患哮喘或罹患慢性阻塞性肺病(COPD)。在一个实施方案中，NTM感染是选自下组的肺NTM感染：鸟分枝杆菌、鸟分枝杆菌亚种hominissuis(MAH)、脓肿分枝杆菌、龟分枝杆菌(M.chelonae)、M.bolletii、堪萨斯分枝杆菌(M.kansasii)、溃疡分枝杆菌(M.ulcerans)、鸟分枝杆菌、鸟分枝杆菌复合物(MAC)(鸟分枝杆菌和胞内分枝杆菌)、M.conspicuum、堪萨斯分枝杆菌(M.kansasii)、结肠分枝杆菌(M.peregrinum)、分枝杆菌免疫原(M.immunogenum)、蟾分枝杆菌(M.xenopi)、海分枝杆菌(M.marinum)、M.malmoense、海分枝杆菌(M.marinum)、粘膜分枝杆菌(M.mucogenicum)、无色分枝杆菌(M.nonchromogenicum)、瘰疬分枝杆菌(M.scrofulaceum)、猿分枝杆菌(M.simiae)、耻垢分枝杆菌(M.smegmatis)、斯塞格分枝杆菌(M.szulgai)、土分枝杆菌(M.terrae)、土分枝杆菌复合物、嗜血分枝杆菌(M.haemophilum)、日内瓦分枝杆菌(M.genavense)、戈登分枝杆菌(M.gordonae)、溃疡分枝杆菌(M.ulcerans)偶发分枝杆菌(M.fortuitum)、偶发分枝杆菌复合物(偶发分枝杆菌和龟分枝杆菌)或其组合。在另一实施方案中，NTM感染是鸟分枝杆菌复合物(MAC)(鸟分枝杆菌和胞内分枝杆菌)感染。在一个实施方案中，NTM感染是肺顽固性NTM感染。在一个实施方案中，包含脂质体复合的氨基糖苷的组合物是分散液(例如脂质体溶液或悬浮液)。组合物的脂质体部分包含含有电中性脂质的脂质组分。在另一实施方案中，电中性脂质包含磷脂酰胆碱和固醇(例如二棕榈酰磷脂酰胆碱和胆固醇)。在另一实施方案中，氨基糖苷是阿米卡星或其药物上可接受的盐。在进一步的实施方案中，氨基糖苷是阿米卡星硫酸盐。在一个实施方案中，针对NTM感染进行治疗或提供预防的方法包括将气雾化的药物组合物施用至有此需要的患者的肺，其中所述气雾化的药物组合物包含游离的氨基糖苷和脂质体复合的氨基糖苷的混合物，且脂质体的脂质组分包含电中性脂质。在另一实施方案中，电中性脂质包括磷脂酰胆碱和固醇(例如二棕榈酰磷脂酰胆碱和胆固醇)。在另一实施方案中，氨基糖苷是阿米卡星或其药物上可接受的盐。在进一步的实施方案中，氨基糖苷是阿米卡星硫酸盐。本文提供的方法导致治疗患者的分枝杆菌培养在半定量规模上从基线的变化，和/或在治疗期期间或治疗期后NTM培养转化为阴性。例如，在一个实施方案中，本文提供的方法导致施用期后患者的NTM培养转化为阴性。在一个实施方案中，氨基糖苷或其药物上可接受的盐是阿米卡星(amikacin)、安普霉素(apramycin)、阿贝卡星(arbekacin)、阿司米星(astromicin)、卷曲霉素(capreomycin)、地贝卡星(dibekacin)、新霉素B(framycetin)、庆大霉素(gentamicin)、潮霉素B(hygromycinB)、异帕米星(isepamicin)、卡那霉素(bekanamycin)、新霉素(neomycin)、奈替米星(netilmicin)、巴龙霉素(paromomycin)、罗丹明链霉素(rhodestreptomycin)、核糖霉素(ribostamycin)、西苏霉素(sisomicin)、壮观霉素(spectinomycin)、链霉素(streptomycin)、妥布霉素(tobramycin)、甲基姿苏霉素(verdamicin)、其药物上可接受的盐或其组合。在进一步的实施方案中，氨基糖苷是阿米卡星。在另一实施方案中，氨基糖苷选自下文表1中所述的氨基糖苷、其药物上可接受的盐或其组合。在一个实施方案中，本文提供的药物组合物是脂质体的分散液(即脂质体分散液或水性脂质体分散液，其可以为脂质体溶液或脂质体悬浮液)。在一个实施方案中，脂质体的脂质组分基本上由一种或多种电中性脂质组成。在另一实施方案中，电中性脂质包括磷脂和固醇。在另一实施方案中，磷脂是二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)且固醇是胆固醇。在一个实施方案中，氨基糖苷药物组合物(氨基糖苷脂质体溶液或悬浮液)中脂质比氨基糖苷的重量比为约2:1、约2:1或更少、约1:1、约1:1或更少、约0.75:1或更少或约0.7:1。在另一实施方案中，组合物中的脂质比氨基糖苷的重量比为约0.10:1至约1.25:1、约0.10:1至约1.0:1、约0.25:1至约1.25:1、约0.5:1至约1:1。在一个实施方案中，本文提供的方法包括经由雾化或气雾化施用脂质体氨基糖苷组合物。因此在该实施方案中所述方法需要生成气雾化的氨基糖苷组合物。在一个实施方案中，雾化时，气雾化的组合物具有约1μm至约3.8μm、约1.0μmto4.8μm、约3.8μm至约4.8μm或约4.0μm至约4.5μm的气凝胶液滴尺寸。在另一实施方案中，氨基糖苷是阿米卡星。在进一步的实施方案中，阿米卡星是阿米本文档来自技高网...

【技术保护点】
在需要治疗或预防的患者中针对非结核分枝杆菌(NTM)肺部感染进行治疗或提供预防的方法，包括：在施用期向所述患者的肺施用药物组合物，所述药物组合物包含封装在多个脂质体中的氨基糖苷或其药物上可接受的盐，其中所述多个脂质体的脂质组分包含一种或多种电中性脂质，其中向所述患者的肺的施用包括气雾化所述药物组合物以提供包含游离的氨基糖苷和脂质体复合的氨基糖苷的混合物的气雾化的药物组合物，并经由雾化器将气雾化的药物组合物施用至所述患者的肺，其中在施用期期间或施用期后，所述患者经历分枝杆菌培养在全部半定量规模上从基线的变化和/或在治疗期期间或治疗期后NTM培养转化为阴性。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.05.15 US 61/993,439;2014.08.26 US 62/042,126;1.在需要治疗或预防的患者中针对非结核分枝杆菌(NTM)肺部感染进行治疗或提供预防的方法，包括：在施用期向所述患者的肺施用药物组合物，所述药物组合物包含封装在多个脂质体中的氨基糖苷或其药物上可接受的盐，其中所述多个脂质体的脂质组分包含一种或多种电中性脂质，其中向所述患者的肺的施用包括气雾化所述药物组合物以提供包含游离的氨基糖苷和脂质体复合的氨基糖苷的混合物的气雾化的药物组合物，并经由雾化器将气雾化的药物组合物施用至所述患者的肺，其中在施用期期间或施用期后，所述患者经历分枝杆菌培养在全部半定量规模上从基线的变化和/或在治疗期期间或治疗期后NTM培养转化为阴性。2.在需要治疗或预防的患者中针对非结核分枝杆菌(NTM)肺部感染进行治疗或提供预防的方法，包括：在施用期对所述患者的肺施用药物组合物，所述药物组合物包含封装在多个脂质体中的氨基糖苷或其药物上可接受的盐，其中所述多个脂质体的脂质组分包含一种或多种电中性脂质，其中向所述患者的肺的施用包括气雾化所述药物组合物以提供包含游离的氨基糖苷和脂质体复合的氨基糖苷的混合物的气雾化的药物组合物，并经由雾化器将气雾化的药物组合物施用至所述患者的肺，其中在施用期期间或施用期后，在6分钟行走测试(6MWT)中，相比经历治疗方法前所述患者的行走米数，所述患者呈现增加的行走米数。3.在需要治疗或预防的患者中针对非结核分枝杆菌(NTM)肺部感染进行治疗或提供预防的方法，包括：在施用期对所述患者的肺施用药物组合物，所述药物组合物包含封装在多个脂质体中的氨基糖苷或其药物上可接受的盐，其中所述多个脂质体的脂质组分包含一种或多种电中性脂质，其中向所述患者的肺的施用包括气雾化所述药物组合物以提供包含游离的氨基糖苷和脂质体复合的氨基糖苷的混合物的气雾化药物组合物，并经由雾化器将气雾化的药物组合物施用至所述患者的肺，其中在施用期期间或施用期后，在6MWT中，相比经历用于NTM肺部感染的非脂质体氨基糖苷治疗的患者，所述患者呈现更多的行走米数。4.在需要治疗或预防的患者中针对非结核分枝杆菌(NTM)肺部感染进行治疗或提供预防的方法，包括：在施用期对所述患者的肺施用药物组合物，所述药物组合物包含封装在多个脂质体中的氨基糖苷或其药物上可接受的盐，其中所述多个脂质体的脂质组分包含一种或多种电中性脂质，其中向所述患者的肺的施用包括气雾化所述药物组合物以提供包含游离的氨基糖苷和脂质体复合的氨基糖苷的混合物的气雾化药物组合物，并经由雾化器将气雾化药物组合物施用至所述患者的肺，其中施用期结束后，相比患者在治疗前的FEV1，所述患者经历FEV1的改善达至少15天。5.权利要求1-4任一项的方法，其中所述氨基糖苷或其药物上可接受的盐是阿米卡星、安普霉素、阿贝卡星、阿司米星、卡那霉素B、boholmycin、布鲁霉素、卷曲霉素、地贝卡星、达替咪星、依替米星、新霉素B、庆大霉素、H107、潮霉素、潮霉素B、肌氨霉素、K-4619、异帕米星、KA-5685、卡那霉素、新霉素、奈替米星、巴龙霉素、普拉唑霉素、核糖霉素、西苏霉素、罗丹明链霉素、山梨醇菌素、壮观霉素、孢子菌素、链霉素、妥布霉素、甲基姿苏霉素、威替米星、其药物上可接受的盐或其组合。6.权利要求1-4任一项的方法，其中所述氨基糖苷或其药物上可接受的盐是阿米卡星。7.权利要求1-4任一项的方法，其中所述氨基糖苷或其药物上可接受的盐是阿米卡星硫酸盐。8.权利要求1-7任一项的方法，其中所述多个脂质体包括单层囊泡、多层囊泡或其混合物。9.权利要求1-8任一项的方法，其中所述电中性脂质包括电中性磷脂或电中性磷脂和固醇。10.权利要求1-9任一项的方法，其中所述电中性脂质包括磷脂酰胆碱和固醇。11.权利要求1-10任一项的方法，其中所述电中性脂质包括二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)和固醇。12.权利要求1-10任一项的方法，其中所述电中性脂质包括DPPC和胆固醇。13.权利要求1-12任一项的方法，其中所述氨基糖苷是阿米卡星，所述电中性脂质包括DPPC和胆固醇，且脂质体包括单层囊泡、多层囊泡或其混合物。14.权利要求1-13任一项的方法，其中施用至所述患者的所述药物组合物的体积为约8mL至约10mL。15.权利要求1-14任一项的方法，其中所述药物组合物包含约500mg至约650mg的氨基糖苷或其药物上可接受的盐，或约550mg至约625mg的氨基糖苷或其药物上可接受的盐，或约550mg至约600mg的氨基糖苷或其药物上可接受的盐。16.权利要求1-15任一项的方法，其中所述药物组合物是水分散液。17.权利要求1-16任一项的方法，其中所述药物组合物包含约70至约75mg/mL的阿米卡星或其药物上可接受的盐；约32至约35mg/mL的DPPC；和约16至约17mg/mL的胆固醇。18.权利要求1-17任一项的方法，其中所述药物组合物具有约8mL的体积。19.权利要求1-18任一项的方法，其中所述气雾化的药物组合物在施用期期间以单次给药阶段每日一次施用。20.权利要求1-19任一项的方法，其中在单次给药阶段期间，气雾化的药物组合物在小于约15分钟、小于约14分钟、小于约13分钟、小于约12分钟或小于约11分钟内施用。21.权利要求1-20任一项的方法，其中在单次给药阶段期间，气雾化的药物组合物在约10分钟至约14分钟、约10分钟至约13分钟、约10分钟至约12分钟、约10分钟至约11分钟、约11分钟至约15分钟、约12分钟至约15分钟、约13分钟至约15分钟或约14分钟至约15分钟内施用。22.权利要求1-21任一项的方法，其中约25％至约35％的气雾化的药物组合物沉积在患者肺的支气管和肺泡区中。23.权利要求1-22任一项的方法，其中所述需要治疗或预防的患者具有囊性纤维化。24.权利要求1-23任一项的方法，其中所述需要治疗或预防的患者具有支气管扩张。25.权利要求1-24任一项的方法，其中所述需要治疗或预防的患者是吸烟者或具有先前的吸烟史。26.权利要求1-25任一项的方法，其中所述需要治疗或预防的患者具有慢性阻塞性肺病(COPD)。27.权利要求1-26任一项的方法，其中所述需要治疗或预防的患者具有哮喘。28.权利要求1-27任一项的方法，其中所述需要治疗或预防的患者之前对NTM疗法是不响应的。29.权利要求1-28任一项的方法，其中所述需要治疗或预防的患者是纤毛运动障碍患者。30.权利要求1-29任一项的方法，其中所述需要治疗或预防的患者具有选自下组的共病况：糖尿病、二尖瓣病症、急性支气管炎、肺动脉高压、肺炎、哮喘、气管癌、支气管癌、肺癌、囊性纤维化、肺纤维化、喉异常、气管异常、支气管异常、曲霉菌病、HIV或支气管扩张以及肺NTM感染。31.权利要求30的方法，其中所述二尖瓣病症是二尖瓣脱垂。32.权利要求1-31任一项的方法，其中所述NTM肺部感染是鸟分枝杆菌(M.avium)感染。33.权利要求32的方法，其中所述鸟分枝杆菌感染是鸟分枝杆菌(Mycobacteriumavium)亚种hominissuis感染。34.权利要求1-31任一项的方法，其中所述NTM肺部感染是脓肿分枝杆菌(Mycobacteriumabscessus)感染。35.权利要求1-31任一项的方法，其中所述NTM肺部感染是鸟分枝杆菌复合物(鸟分枝杆菌和胞内分枝杆菌(M.intracellulare))。36.权利要求1-31任一项的方法，其中所述NTM肺部感染是鸟分枝杆菌(M.avium)、鸟分枝杆菌亚种homi...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·伊戈尔，R·古普塔，
申请(专利权)人：英斯梅德股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US