前列环素组合物及其使用方法技术

本发明专利技术涉及包含前列环素、阳离子化合物和表面活性剂的药物组合物。本发明专利技术还描述了包括脂质体的颗粒组合物，固体纳米颗粒前列环素组合物，包括包含阳离子化合物和表面活性剂的曲前列环素制剂。本发明专利技术还涉及包含药物组合物和吸入装置的系统。本发明专利技术还提供了使用本文所述的组合物和系统治疗肺高压和门脉性肺高压的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】 相关申请的夺叉参考 本申请要求于2012年11月30日提交的美国临时申请序列号61/732, 223的优先 权，其整体引入本文作为参考用于所有目的。 专利技术背景 肺高压（PH)的特征在于肺血管异常高的血压。它是一种进行性、致命性疾病，可 导致心脏衰竭并可发生在肺动脉、肺静脉或肺毛细血管。有症状的患者经历气短，头晕，昏 厥和其它症状，所有这一切均由劳累变得更加严重。有多种原因，并且可以是未知起源，特 发性的，并可能导致其它系统高血压，例如，门脉性肺高压，其中患者具有门脉高压和肺高 压两者。 肺高压已经被世界卫生组织（WHO)分为五组。I组被称为肺动脉高压（PAH)，并且 包括没有已知的原因（特发性）的PAH、遗传性PAH (例如，家族性PAH或FPAH)、由药物或 毒素引起的PAH，和由病症如结缔组织疾病、HIV感染、肝脏疾病和先天性心脏疾病引起的 PAH。II组肺高压的特征在于与左心疾病相关的肺高压。III组肺高压的特征是与肺部疾病 如慢性阻塞性肺疾病和间质性肺疾病，以及与睡眠相关的呼吸障碍（例如，睡眠呼吸暂停） 有关的PH。IV组PH为由于慢性血栓形成和/或栓塞性疾病引起的PH，例如由肺部血块或 凝血障碍引起的PH。V组包括由其它疾病或病症例如血液障碍（如真性红细胞增多症，原 发性血小板增多症）、全身性障碍（例如结节病、血管炎）、代谢障碍（例如甲状腺病、糖原 累积病）引起的PH。 I组PH或肺动脉高压（PAH)是由肺血管阻力（PVR)的单独增加（其导致进行性右 心衰竭）限定的呼吸困难-疲劳综合征。PAH的发生与各种疾病包括结缔组织疾病（CTD)、 先天性心脏疾病（CHD)、门脉高压、人类免疫缺陷病毒（HIV)感染及摄食食欲抑制药主要是 芬氟拉明有关。 在美国，PAH影响30, 000-40, 000人，其中20, 000-25, 000人接受治疗。这是一种 渐进性疾病，最终导致患者死于心脏衰竭。尽管有现成的治疗，一年的死亡率为15%。目前 PAH的治疗是渐进组合疗法，通常始于钙通道阻滞剂（CCB)，随后为5型磷酸二酯酶（PDE-5) 抑制剂。在一些情况下，随着疾病的进展，添加内皮素受体拮抗剂（ERA)和类前列腺素（例 如，前列环素）。类前列腺素被认为是用于PAH最有效的一类药物，但是它们的效力是有限 的，因为显著毒性/耐受性问题和不方便的给药方案（例如，每日静脉输注或每天4-9次吸 入）。当前吸入前列腺素制品是伊洛前列素（Ventavis?，每天6-9次吸入治疗）和曲前 列环素（Tyvaso?，每天4次吸入治疗，间隔4小时）。尽管比伊洛前列素的半衰期长，但 曲前列环素的半衰期仍然相对较短，需要在患者清醒时每4小时给药一次。对于Tyvaso? (曲前列环素）的患者，给药顺应性是一个主要问题。 门脉性肺高压是由门脉高压和肺高压的共存所定义，并且是肝脏疾病的严重并发 症。门脉性肺高压的诊断是基于血流动力学标准：（1)门脉高压和/或肝脏疾病（临床诊 断-腹水/脉管曲张/脾肿大），⑵在休息时平均肺动脉压>25毫米汞柱，⑶肺血管阻 力>240dynes s cnT5，（4)肺动脉闭塞压<15mmHg或跨肺梯度>12mmHg。 曲前列环素（Treprostinil)是前列环素（prostacyclin)的三环苯并萌类似物， 其具有类似的抗血小板聚集和血管舒张作用，包括急性肺血管舒张。曲前列环素在皮下给 药后迅速并完全的吸收，绝对生物利用度为100%，并具有4. 6小时的消除半衰期。曲前列 环素的持续皮下输注在以1. 25至22ng/kg/min的给药速率给药约10小时后伴随稳态血衆 浓度。约79%所给予的药物以原形药物（4% )或可鉴别的代谢物（64% )在尿中排泄。在 肝功能不全患者中，曲前列环素的清除率减少高达80%，因此在伴随肝脏疾病的PAH患者 中需要谨慎给药。 已报道为保持相同的功效，静脉曲前列素的剂量为皮下输注剂量的至少两倍。此 外，静脉曲前列环素似乎使PAH患者暴露于一系列并发症包括血流感染、血栓形成和递送 系统障碍，导致耐受性差的快速的给药过量或给药剂量不足。 依前列醇（Epoprostenol)是另一种前列环素，也被用于PAH患者的治疗。然而， 目前的治疗并不理想。例如，由于其不稳定性和非常短的半衰期（2-7分钟），依前列醇必须 连续输注给药。 复杂的输送系统和潜在的前列环素相关的副作用阻止了某些患者和护理人员使 用这类药物。因此，需要更稳定的前列环素组合物和给药途径以提供更有效的前列环素治 疗。本专利技术解决该需要和其它需要。 专利技术概沐 本专利技术概括地涉及包含前列环素或其类似物的组合物，包含前列环素或其类似物 的系统，以及使用该药物组合物和系统治疗各种适应症例如肺高压（例如，肺动脉高压，慢 性栓塞性肺高压）和门脉性肺高压的方法。 本专利技术的第一方面涉及一种包含前列环素的药物组合物。在一个实施方案中，该 药物组合物包含前列环素（例如，曲前列环素）或其类似物、阳离子化合物和表面活性剂。 在另一个实施方案中，该药物组合物包含前列环素（例如，曲前列环素）或其类似物、阳离 子化合物、表面活性剂（例如，PEG化的脂质）和疏水性添加剂（例如，角鲨烷）。在一个实 施方案中，该阳离子化合物为阳离子性脂质、阳离子性聚合物或无机离子。在进一步的实施 方案中，该前列环素是曲前列环素。在甚至进一步的实施方案中，该无机离子是铝离子。在 又一个进一步的实施方案中，该疏水性添加剂是角鲨烷。 在一个实施方案中，该药物组合物包含多个颗粒，其包含前列环素或其类似物和 阳离子化合物。在一个实施方案中，所述多个颗粒的平均直径为约500nm或更小，约400nm 或更小，约300nm或更小，约200nm或更小，约150nm或更小，约IOOnm或更小，或约50nm或 更小。在另一个实施方案中，所述多个颗粒的平均直径为约IOOnm至约500nm或更小，约 200nm至约400nm，约50nm至约300nm，约50nm至约500nm或约IOOnm至约400nm。在进一 步的实施方案中，表面活性剂与一种或多种所述多个颗粒结合。在进一步的实施方案中，所 述多个颗粒是多个固体颗粒。在另一个实施方案中，所述多个颗粒包括固体胶体颗粒，聚合 物-脂质混合纳米颗粒，纳米结构的脂质载体，聚合物微球，纳米颗粒，微胶粒，脂质体，固 体脂质颗粒，固体脂质纳米颗粒，或它们的组合。在进一步的实施方案中，所述多个颗粒包 括固体脂质纳米颗粒。 在一个实施方案中，在药物组合物中表面活性剂与一种或多种所述多个颗粒结 合。在进一步的实施方案中，该表面活性剂是PEG化的脂质。 在一个实施方案中，该前列环素或其类似物是曲前列环素、依前列醇或伊洛前列 素。 在另一个实施方案中，该阳离子化合物是多阳离子性的。在一个实施方案中，该多 阳离子性化合物是离子或脂质。在一个实施方案中，该多阳离子性化合物选自烷基铵，烷 基-多铵，直链聚胺，直链聚乙烯亚胺，支链聚乙烯亚胺，聚-L-赖氨酸，三甲基-聚-葡糖 胺，或者多价金属离子。在进一步的实施方案中，该阳离子化合物是二（十八烷基）二甲基 溴化铵（diC18dMA)，二甲基二（十六烷基）氯化按，N--N，N，本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物组合物，其包含前列环素或其类似物、阳离子化合物和表面活性剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：F·莱费尔，D·M·奥米亚泰克，J·翁，R·古普塔，Z·李，W·珀金斯，V·马利宁，
申请(专利权)人：英斯梅德股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US