前列环素化合物、其组合物及使用方法技术

本申请提供了前列环素化合物和包含前列环素化合物的组合物。本申请具体描述了包含共价连接至直链C5‑C18烷基、支链C5‑C18烷基、直链C2‑C18烯基、支链C3‑C18烯基、芳基、芳基‑C1‑C18烷基或氨基酸或肽(例如二肽、三肽、四肽)的曲前列环素的前列环素化合物。在一个实施方案中，经由氨基甲酸酯、酰胺或酯键连接。本申请提供的前列环素化合物还可包含被至少一个氘原子代替的至少一个氢原子。本申请提供了治疗肺高压(例如肺动脉高压)和门脉肺高压的方法。

【技术实现步骤摘要】
前列环素化合物、其组合物及使用方法本申请是中国申请号为201480070936.X、专利技术名称为“前列环素化合物、其组合物及使用方法”且申请日为2014年10月24日的专利申请(PCT申请号为PCT/US2014/062232)的分案申请。对相关申请的交叉引用本申请要求2014年8月26日提交的美国临时申请62/042,123；2014年7月24日提交的美国临时申请62/028,758；2014年3月11日提交的美国临时申请61/950,967；2013年12月2日提交的美国临时申请61/910,703；2013年10月25日提交的美国临时申请61/895,680的优先权；出于所有目的通过引用的方式将其全部并入。
技术介绍
肺高压(pulmonaryhypertension,PH)的特征在于肺脉管中异常高的血压。它是一种导致心力衰竭的进行性致命疾病且可发生在肺动脉、肺静脉或肺毛细血管中。有症状的患者出现气短、头晕、昏厥及其它症状，所有这些都由劳累而变得更加严重。有多种诱因且可能是原因不明的、特发性的且可导致其它系统的高血压，例如门脉肺高压(portopulmonaryhypertension)，其中患者既具有门脉高压又具有肺高压。肺高压已被世界卫生组织(WHO)分为五组。第I组称为肺动脉高压(pulmonaryarterialhypertension,PAH)且包括多环芳香碳氢化合物具有没有已知诱因(特发性)的PAH、遗传性PAH(即家族性PAH的或FPAH)，由药物或毒素引起的PAH及由疾病诸如结缔组织病、HIV感染、肝病和先天性心脏病引起的PAH。第II组肺高压的特征在于与左心脏疾病相关的肺高压。第III组肺动脉高压的特征在于与肺部疾病(诸如慢性阻塞性肺病和肺间质疾病)相关的PH及与睡眠相关的呼吸障碍(例如睡眠呼吸暂停)有关的PH。第IV组为由于慢性血栓形成和/或栓塞性疾病的PH，例如肺病症或凝血障碍的血块引起的PH。第V组包括由其它病症或疾病引起的PH，例如血液病症(例如真性红细胞增多症(polycythemiavera)、原发性血小板增多症(essentialthrombocythemia))、全身性病症(例如结节病(sarcoidosis)，脉管炎(vasculitis))、代谢病症(例如甲状腺疾病，糖原贮积病)。全球大约200,000人患有肺动脉高压(PAH)，其中大约30,000-40,000患者在美国。PAH患者经历导致高的肺动脉压力的肺动脉的收缩，因此使心脏很难泵血到肺部。患者受到气短和疲劳的影响，其往往严重限制进行体力活动的能力。纽约心脏协会(NYHA)已将PAH患者归类成四个功能类别，用来对疾病的严重程度进行分级。由NYHA分类的第I类PAH患者没有体力活动的限制，因为普通体力活动不会导致过度的呼吸困难或疲劳，胸痛或接近晕厥。第I类肺动脉高压患者不需要治疗。由NYHA分类的第II类PAH患者对体力活动有轻微限制。这些患者休息时是舒适的，但普通体力活动引起过度的呼吸困难或疲劳、胸痛或接近晕厥。由NYHA分类的第III类PAH患者具有明显的体力活动限制。尽管休息时是舒适的，但是由于较少的普通体力活动导致第III级PAH患者出现过度的呼吸困难或疲劳、胸痛或接近晕厥。由NYHA分类的第IV类PAH患者无法进行任何体力活动而没有症状。第IV类PAH患者可能会在休息时出现呼吸困难和/或疲劳且不适感随任意体力活动而增加。右心脏衰竭的体征通常由IV级PAH患者表现出来。患有PAH的患者用内皮素受体拮抗剂(ERA)、5型磷酸二酯酶(PDE-5)抑制剂、鸟苷酸环化酶刺激剂、前列腺素类(例如前列环素(prostacyclin))或其组合进行治疗。ERA包括abrisentan西他生坦(sitaxentan)、波生坦(bosentan)和马西替坦(macitentan)指示用于治疗PAH的PDE-5抑制剂包括西地那非(sildenafil)他达拉非(tadalafil)指示用于治疗PAH的前列腺素类包括伊洛前列素(iloprost)、依前列醇(epoprosentol)和曲前列环素(treprostinil)一个批准的鸟苷酸环化酶刺激是利奥西呱(riociguat)另外，患者常常用前述化合物的组合进行治疗。门脉肺高压被定义成门脉高压和肺高压共存且是肝病的严重并发症。门脉肺高压的诊断基于血液动力学标准：(1)门脉高压和/或肝病(临床诊断-腹水(ascites)/血管曲张(varices)/脾肿大(splenomegaly))，(2)休息时平均肺动脉压>25mmHg，(3)肺血管阻力>240达因s/cm5，(4)肺动脉闭塞压<15mmHg或经肺梯度>12mmHg。PPH是肝病的严重并发症且存在于0.25％至4％的肝硬化患者中。现今，PPH是4-6％涉及肝脏移植的人当中的共存性疾病(comorbid)。尽管对PAH和PPH进行治疗，但目前的前列环素疗法伴随严重的毒性和耐受性的问题及不方便的用药方案的需求。本申请通过提供毒性较小、耐受较好且更方便用药方案的化合物和治疗方案克服并处理这些因素。
技术实现思路
在本申请的一个方面，本申请提供式(I)的前列环素化合物或其药用盐：其中R1为NH、O或S；R2为H、直链C5-C18烷基、支链C5-C18烷基、直链C2-C18烯基、支链C3-C18烯基、芳基、芳基-C1-C18烷基、氨基酸或肽；R3为H、OH、O-烷基或O-烯基；R4为任选取代的直链或支链C1-C15烷基或任选取代的直链或支链C2-C15烯基；且n为0至5的整数，条件是所述前列环素化合物不是曲前列环素。在本申请的另一个方面，本申请提供式(II)的前列环素化合物或其药用盐：其中R1为NH、O或S；R2为直链或支链C5-C18烷基、直链C2-C18烯基或支链C3-C18烯基、芳基、芳基-C1-C18烷基、氨基酸或肽；且n为0至5的整数。在一个实施方案中，本申请提供式(I)和/或(II)的化合物，其中一个或多个氢原子被氘代替。因此，在一个实施方案中，本申请涉及式(I)和/或(II)的同位素体，其被一个或多个氘原子代替。式(I)和/或(II)的同位素体可用于准确确定生物流体中式(I)和/或(II)的化合物的浓度和确定式(I)和/或(II)的化合物及其同位素体的代谢模式。如本申请所述，本申请进一步提供那些氘代同位素体及治疗疾病和病症的方法。在本申请的一个实施方案中，本申请提供式(I)或(II)的化合物或其药用盐，其中R1为N且n为1。在另一个实施方案中，R2为直链C5-C18烷基或支链C5-C18烷基。在另一个实施方案中，R2为直链C6-C12烷基或支链C6-C12烷基。本申请的另一个实施方案提供式(I)或(II)的化合物，其中R1为O且n为1。在另一个实施方案中，本申请提供式(I)或(II)的化合物，其中R1为S且n为1。在本申请的另一个实施方案中，本申请提供式(I)或(II)的化合物，其中R1为N且n为0。本申请的另一个实施方案提供式(I)或(II)的前列环素化合物，其中R2为直链C5-C18烷基。在另一个实施方案中，n为0或1。在另一个实施方案中，R1为本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的前列环素化合物：

【技术特征摘要】
2013.10.25 US 61/895,680;2013.12.02 US 61/910,703;1.式(I)的前列环素化合物：其中R1为NH、O或S；R2为直链C5-C18烷基、支链C5-C18烷基、直链C2-C18烯基、支链C3-C18烯基、芳基、芳基-C1-C18烷基、氨基酸或肽；R3为H、OH、任选取代的直链或支链C1-C15烷氧基、O-任选取代的直链或支链C2-C15烯基、O(C＝O)-任选取代的直链或支链C1-C15烷基或O(C＝O)-任选取代的直链或支链C2-C15烯基；R4为任选取代的直链或支链C1-C15烷基或任选取代的直链或支链C2-C15烯基；且n为0至5的整数。2.式(II)的前列环素化合物：其中R1为NH、O或S；R...

【专利技术属性】
技术研发人员：V·马利宁，W·珀金斯，F·莱费尔，D·科尼切克，Z·李，A·普朗特，
申请(专利权)人：英斯梅德股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US