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【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术总体上涉及用于递送微抗肌萎缩蛋白转基因的腺相关病毒(aav)颗粒、产生aav颗粒的方法、产生aav颗粒的细胞,以及使用aav颗粒将微抗肌萎缩蛋白转基因递送到骨骼肌和/或心肌以治疗抗肌萎缩蛋白病(例如杜兴氏肌肉萎缩症(duchenne musculardystrophy))的方法。序列表的并入与本申请相关的序列表以xml格式代替纸质副本提供并特此通过引用并入本说明书中。含有序列表的xml文件的名称是inmd_166_02wo_seqlist_st26.xml。所述xml文件为大约40,532字节,于2022年8月3日创建,并且正通过uspto专利中心以电子方式提交。
技术介绍
1、杜兴氏肌肉萎缩症(dmd)以x连锁隐性模式遗传,并且由阻止身体产生抗肌萎缩蛋白(肌肉正常工作所需的蛋白质)的遗传突变引起。dmd的部分特征在于进行性肌肉退化。随着疾病进展,dmd最初影响大腿、骨盆和手臂中的肌肉,最终影响所有随意肌,并在后期阶段涉及心脏和呼吸肌。在欧洲和北美,dmd的流行率为大约3,600个男性婴儿中的1个。dmd是最常见的儿童期肌肉萎缩症发作形式,并且几乎仅影响男性。没有已知的针对dmd的治疗方法,并且目前的治疗标准主要针对症状的管理,包含:类固醇、免疫抑制剂、抗惊厥剂、支架、矫正外科手术和辅助通气。与dmd相关的扩张型心肌病的积极管理包含在严重情况下的抗充血药物和心脏移植。
2、基因疗法是迅速加快的治疗方法,其中核酸被递送到携带突变或非功能性基因的细胞以校正突变细胞中的缺陷。在某些基因疗法中,核酸被包装在将核酸递
3、在动物模型和人中的微抗肌萎缩蛋白(μdys,经修饰但功能性缩短的抗肌萎缩蛋白核酸序列)的递送已被报道促进肌肉功能。μdys转基因被设计以编码427kda抗肌萎缩蛋白的独特功能性结构域的各种组合。长度通常小于5千碱基的μdys序列先前已使用aav进行测试以使用mdx小鼠(最广泛用于dmd研究的动物模型)在dmd的鼠模型中递送μdys转基因。mdx小鼠中的突变是外显子23中的中止全长抗肌萎缩蛋白表达的无义点突变(c至t转变)(sicinski等人(1989)《科学(science)》244,第1578-1580页,通过引用以其整体并入本文)。尽管已示出递送μdys的前途,但需要新型疗法来治疗dmd。本专利技术满足了这一需求和其它需求。
技术实现思路
1、本专利技术部分地涉及包括包装(即,衣壳化)微抗肌萎缩蛋白(μdys)转基因的衣壳的腺相关病毒(aav)颗粒以及用于例如通过鞘内施用用其治疗各种抗肌萎缩蛋白病的方法。在一个实施例中,所述μdys转基因编码μdys多肽,所述μdys多肽包括:(i)包括肌动蛋白结合位点的n末端区(ntd);(ii)包括三个铰链区和四个血影蛋白重复序列的结构域;以及(iii)富含半胱氨酸的结构域。在一个实施例中,所述μdys转基因包括seq id no:5中所示的核酸序列。
2、一方面,提供了一种aav颗粒,其包括使载体基因组衣壳化的衣壳。在一个实施例中,所述载体基因组从5'至3'包括:5'反向末端重复序列(itr);启动子;μdys转基因;sv40poly(a)尾;以及3'itr。在一个实施例中,所述μdys转基因编码多肽,所述多肽包括:(i)包括肌动蛋白结合位点的n末端区(ntd);(ii)包括二至四个铰链区和四至六个血影蛋白重复序列的中心杆结构域;以及(iii)富含半胱氨酸的结构域。在另外的实施例中,所述μdys转基因编码μdys多肽,所述μdys多肽包括ntd、铰链区1、2和4以及血影蛋白重复序列1、2、3和24以及富含半胱氨酸的结构域。在甚至另外的实施例中,所述μdys转基因包括seq idno:5中所示的核酸序列。在一个实施例中,所述aav颗粒是aav9颗粒,并且以有效量存在于鞘内组合物中。在一个实施例中,与有效载体基因组量的静脉内(iv)组合物相比,所述有效量的所述aav颗粒包括约90%或更少的载体基因组,所述iv组合物包括使μdys转基因,例如与所述鞘内组合物中存在的μdys转基因相同的转基因衣壳化的aav颗粒。
3、在一个实施例中,所述载体基因组进一步包括位于所述μdys转基因的5'(上游)和位于所述启动子的3'(下游)的sv40内含子。在另一个实施例中,所述载体基因组进一步包括位于所述5'itr的3'(下游)和位于所述启动子的5'(上游)的增强子。
4、在一个实施例中,所述启动子是mhck7或鸡β-肌动蛋白杂合启动子。
5、在优选的实施例中,所述aav颗粒是aav9颗粒,即,所述aav颗粒包括一种或多种aav9衣壳蛋白。在一个实施例中,所述aav9颗粒的衣壳由aav9衣壳蛋白组成。在又一个实施例中,所述aav颗粒是aavrh74颗粒。
6、在一些实施例中,本专利技术的重组aav载体基因组从5'至3'包括:5'itr;sk-crm4增强子;启动子;μdys转基因;sv40poly(a)尾;以及3'itr。在一些实施例中,所述sk-crm4增强子具有包括seq id no:8或由其组成的序列。在一些实施例中,所述μdys编码序列编码μdys蛋白,所述μdys蛋白包括肌动蛋白结合结构域和至少四个血影蛋白重复序列,例如四至六个血影蛋白重复序列。在一些实施例中,所述μdys转基因包括seq id no:5的核酸序列或由其组成。
7、在一些实施例中,本专利技术的经衣壳化的载体基因组包括5'aav2itr和3'aav2itr。在一些实施例中,所述5'aav2itr具有包括seq id no:1或由其组成的序列。在一些实施例中,所述3'aav2itr具有包括seq id no:7或由其组成的序列。
8、在一些实施例中,经衣壳化的载体基因组包括mhck7启动子。在一些实施例中,所述mhck7启动子具有包括seq id no:2或由其组成的序列。在另一个实施例中,所述启动子是鸡β-肌动蛋白杂合启动子。在另外的实施例中,所述鸡β-肌动蛋白杂合启动子具有seqid no:3中所示的核酸序列。
9、在一些实施例中,本专利技术的经衣壳化的载体基因组包括sv40内含子,所述sv40内含子具有包括seq id no:4或由其组成的序列。
10、在一些实施例中,所述经衣壳化的载体基因组包括sv40poly(a)尾,所述sv40poly(a)尾具有包括seq id no:6或由其组成的序列。
11、在一些实施例中,所述aav颗粒的所述衣壳包括一种或多种aav1、aav2、aav3、aav4、aav5、aav6、aav7、aavrh.74、aav8、aav9、aav10、aav11、aav12或aav13衣壳蛋白。在优选的实施例中,所述衣壳是a本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种鞘内组合物,其包括有效量的腺相关病毒(AAV)颗粒和药学上可接受的载剂,其中所述AAV颗粒包括使载体基因组衣壳化的衣壳,其中所述载体基因组从5'至3'包括:
2.一种鞘内组合物,其包括有效量的腺相关病毒(AAV)颗粒和药学上可接受的载剂,其中所述AAV颗粒包括使载体基因组衣壳化的衣壳,其中所述载体基因组从5'至3'包括:
3.根据权利要求2所述的鞘内组合物,其中所述增强子是SK-CRM4增强子。
4.根据权利要求3所述的鞘内组合物,其中所述SK-CRM4增强子具有包括SEQ ID NO:8的序列。
5.根据权利要求2所述的鞘内组合物,其中所述增强子是巨细胞病毒(CMV)增强子。
6.根据权利要求5所述的鞘内组合物,其中所述巨细胞病毒(CMV)增强子具有包括SEQID NO:9的序列。
7.根据权利要求2所述的鞘内组合物,其中所述载体基因组进一步包括位于所述微抗肌萎缩蛋白转基因的5'(上游)和位于所述启动子的3'(下游)的SV40内含子。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的鞘内组合物,其中
9.根据权利要求1至7中任一项所述的鞘内组合物,其中所述载体基因组静脉内组合物包括AAV颗粒,所述AAV颗粒使微抗肌萎缩蛋白(μDys)转基因衣壳化,所述μDys转基因编码μDys蛋白,所述μDys蛋白包括:(i)包括肌动蛋白结合位点的N末端区(NTD);(ii)包括三个铰链区和四个血影蛋白重复序列的中心杆结构域;以及(iii)富含半胱氨酸的结构域。
10.根据权利要求8或9所述的鞘内组合物,其中所述血影蛋白重复序列包括血影蛋白重复序列16和17。
11.根据权利要求8至10中任一项所述的鞘内组合物,其中所述血影蛋白重复序列包括血影蛋白重复序列1和24。
12.根据权利要求8至11中任一项所述的鞘内组合物,其中所述血影蛋白重复序列包括血影蛋白重复序列2。
13.根据权利要求8至11中任一项所述的鞘内组合物,其中所述血影蛋白重复序列包括血影蛋白重复序列22。
14.根据权利要求8至13中任一项所述的鞘内组合物,其中所述血影蛋白重复序列包括血影蛋白重复序列23。
15.根据权利要求8所述的鞘内组合物,其中所述血影蛋白重复序列包括血影蛋白重复序列1、16、17、23和24。
16.根据权利要求8所述的鞘内组合物,其中所述血影蛋白重复序列包括血影蛋白重复序列1、2、3和24。
17.根据权利要求8所述的鞘内组合物,其中所述血影蛋白重复序列包括血影蛋白重复序列1、2、22、23和24。
18.根据权利要求8至17中任一项所述的鞘内组合物,其中所述铰链区包括抗肌萎缩蛋白铰链区1和4。
19.根据权利要求8至17中任一项所述的鞘内组合物,其中所述铰链区包括铰链区1、3和4。
20.根据权利要求1至9中任一项所述的鞘内组合物,其中所述微抗肌萎缩蛋白转基因包括SEQ ID NO:5。
21.根据权利要求1至9中任一项所述的鞘内组合物,其中所述微抗肌萎缩蛋白转基因由SEQ ID NO:5组成。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的鞘内组合物,其中所述5'ITR是AAV2 ITR。
23.根据权利要求22所述的鞘内组合物,其中所述5'AAV2 ITR具有包括SEQ ID NO:1的序列。
24.根据权利要求22或23所述的鞘内组合物,其中所述5'AAV2 ITR具有由SEQ ID NO:1组成的序列。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的鞘内组合物,其中所述3'ITR是AAV2 ITR。
26.根据权利要求25所述的鞘内组合物,其中所述3'AAV2 ITR具有包括SEQ ID NO:7的序列。
27.根据权利要求25或26所述的鞘内组合物,其中所述3'AAV2 ITR具有由SEQ ID NO:7组成的序列。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的鞘内组合物,其中所述启动子是MHCK7启动子。
29.根据权利要求1至27中任一项所述的鞘内组合物,其中所述启动子是鸡β-肌动蛋白杂合启动子。
30.根据权利要求29所述的鞘内组合物,其中所述鸡β-...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种鞘内组合物,其包括有效量的腺相关病毒(aav)颗粒和药学上可接受的载剂,其中所述aav颗粒包括使载体基因组衣壳化的衣壳,其中所述载体基因组从5'至3'包括:
2.一种鞘内组合物,其包括有效量的腺相关病毒(aav)颗粒和药学上可接受的载剂,其中所述aav颗粒包括使载体基因组衣壳化的衣壳,其中所述载体基因组从5'至3'包括:
3.根据权利要求2所述的鞘内组合物,其中所述增强子是sk-crm4增强子。
4.根据权利要求3所述的鞘内组合物,其中所述sk-crm4增强子具有包括seq id no:8的序列。
5.根据权利要求2所述的鞘内组合物,其中所述增强子是巨细胞病毒(cmv)增强子。
6.根据权利要求5所述的鞘内组合物,其中所述巨细胞病毒(cmv)增强子具有包括seqid no:9的序列。
7.根据权利要求2所述的鞘内组合物,其中所述载体基因组进一步包括位于所述微抗肌萎缩蛋白转基因的5'(上游)和位于所述启动子的3'(下游)的sv40内含子。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的鞘内组合物,其中所述载体基因组包括微抗肌萎缩蛋白(μdys)转基因,所述μdys转基因编码μdys蛋白,所述μdys蛋白包括:(i)包括肌动蛋白结合位点的n末端区(ntd);(ii)包括二至四个铰链区和四至六个血影蛋白重复序列的中心杆结构域;以及(iii)富含半胱氨酸的结构域。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的鞘内组合物,其中所述载体基因组静脉内组合物包括aav颗粒,所述aav颗粒使微抗肌萎缩蛋白(μdys)转基因衣壳化,所述μdys转基因编码μdys蛋白,所述μdys蛋白包括:(i)包括肌动蛋白结合位点的n末端区(ntd);(ii)包括三个铰链区和四个血影蛋白重复序列的中心杆结构域;以及(iii)富含半胱氨酸的结构域。
10.根据权利要求8或9所述的鞘内组合物,其中所述血影蛋白重复序列包括血影蛋白重复序列16和17。
11.根据权利要求8至10中任一项所述的鞘内组合物,其中所述血影蛋白重复序列包括血影蛋白重复序列1和24。
12.根据权利要求8至11中任一项所述的鞘内组合物,其中所述血影蛋白重复序列包括血影蛋白重复序列2。
13.根据权利要求8至11中任一项所述的鞘内组合物,其中所述血影蛋白重复序列包括血影蛋白重复序列22。
14.根据权利要求8至13中任一项所述的鞘内组合物,其中所述血影蛋白重复序列包括血影蛋白重复序列23。
15.根据权利要求8所述的鞘内组合物,其中所述血影蛋白重复序列包括血影蛋白重复序列1、16、17、23和24。
16.根据权利要求8所述的鞘内组合物,其中所述血影蛋白重复序列包括血影蛋白重复序列1、2、3和24。
17.根据权利要求8所述的鞘内组合物,其中所述血影蛋白重复序列包括血影蛋白重复序列1、2、22、23和24。
18.根据权利要求8至17中任一项所述的鞘内组合物,其中所述铰链区包括抗肌萎缩蛋白铰链区1和4。
19.根据权利要求8至17中任一项所述的鞘内组合物,其中所述铰链区包括铰链区1、3和4。
20.根据权利要求1至9中任一项所述的鞘内组合物,其中所述微抗肌萎缩蛋白转基因包括seq id no:5。
21.根据权利要求1至9中任一项所述的鞘内组合物,其中所述微抗肌萎缩蛋白转基因由seq id no:5组成。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的鞘内组合物,其中所述5'itr是aav2 itr。
23.根据权利要求22所述的鞘内组合物,其中所述5'aav2 itr具有包括seq id no:1的序列。
24.根据权利要求22或23所述的鞘内组合物,其中所述5'aav2 itr具有由seq id no:1组成的序列。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的鞘内组合物,其中所述3'itr是aav2 itr。
26.根据权利要求25所述的鞘内组合物,其中所述3'aav2 itr具有包括seq id no:7的序列。
27.根据权利要求25或26所述的鞘内组合物,其中所述3'aav2 itr具有由seq id no:7组成的序列。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的鞘内组合物,其中所述启动子是mhck7启动子。
29.根据权利要求1至27中任一项所述的鞘内组合物,其中所述启动子是鸡β-肌动蛋白杂合启动子。
30.根据权利要求29所述的鞘内组合物,其中所述鸡β-肌动蛋白杂合启动子包括seqid no:3中所示的序列。
31.根据权利要求28所述的鞘内组合物,其中所述mhck7启动子包括seq id no:2中所示的序列。
32.根据权利要求28所述的鞘内组合物,其中所述mhck7启动子由seq id no:2中所示的序列组成。
33.根据权利要求1和3至32中任一项所述的鞘内组合物,其中所述sv40内含子包括seqid no:4中所示的核酸序列。
34.根据权利要求1和3至32中任一项所述的鞘内组合物,其中所述sv40内含子由seqid no:4中所示的核酸序列组成。
35.根据权利要求1至34中任一项所述的鞘内组合物,其中所述sv40poly(a)尾包括seqid no:6中所示的核酸序列。
36.根据权利要求1至35中任一项所述的鞘内组合物,其中所述sv40poly(a)尾由seqid no:6中所示的核酸序列组成。
37.根据权利要求1至36中任一项所述的鞘内组合物,其中所述衣壳包括一种或多种aav1、aav2、aav3、aav4、aav5、aav6、aav7、aavrh.74、aav8、aav9、aav10、aav11、aav12或aav13衣壳蛋白。
38.根据权利要求1至36中任一项所述的鞘内组合物,其中所述aav颗粒是aav9颗粒,并且所述衣壳由aav9衣壳蛋白组成。
39.根据权利要求1至36中任一项所述的鞘内组合物,其中所述aav颗粒是aav9颗粒,并且所述衣壳由aav9衣壳蛋白组成。
40.根据权利要求1至36中任一项所述的鞘内组合物,其中所述衣壳包括一种或多种aav9衣壳蛋白。
41.根据权利要求40所述的鞘内组合物,其中所述一种或多种aav9衣壳蛋白包括aav9衣壳蛋白vp1。
42.根据权利要求40或41所述的鞘内组合物,其中所述一种或多种aav9衣壳蛋白包括aav9衣壳蛋白vp2。
43.根据权利要求40至42中任一项所述的鞘内组合物,其中所述一种或多种aav9衣壳蛋白包括aav9衣壳蛋白vp3。
44.根据权利要求1至43中任一项所述的鞘内组合物,其中所述aav颗粒是aav9颗粒。
45.根据权利要求1至44中任一项所述的鞘内组合物,其中与所述静脉内组合物中的所述有效量的所述aav颗粒相比,所述鞘内组合物中的所述有效量的所述aav颗粒包括约80%或更少的载体基因组。
46.根据权利要求1至42中任一项所述的鞘内组合物,其中与所述静脉内组合物中的所述有效量的所述aav颗粒相比,所述有效量的所述aav颗粒包括约70%或更少的载体基因组。
47.根据权利要求1至42中任一项所述的鞘内组合物,其中所述有效量的所述aav颗粒包括的载体基因组是所述有效量的所述静脉内组合物中的载体基因组的约1/40至1/10。
48.一种治疗有需要的受试者的抗肌萎缩蛋白病的方法,所述方法包括以单剂量向所述受试者鞘内施用根据权利要求1至47中任一项所述的鞘内组合物。
49.根据权利要求48所述的方法,其中所述受试者是约6月龄至约7岁的雄性受试者。
50.根据权利要求48所述的方法,其中所述受试者是约1岁至约7岁的雄性受试者。
51.根据权利要求48所述的方法,其中所述受试者是约2岁至约7岁的雄性受试者。
52.根据权利要求48所述的方法,其中所述受试者是约3岁至约7岁的雄性受试者。
53.根据权利要求48所述的方法,其中所述受试者是约4岁至约7岁的雄性受试者。
54.根据权利要求48所述的方法,其中所述受试者是约5岁至约7岁的雄性受试者。
55.根据权利要求48所述的方法,其中所述受试者是约2岁至约6岁的雄性受试者。
56.根据权利要求48所述的方法,其中所述受试者是约2岁至约5岁的雄性受试者。
57.根据权利要求48至56中任一项所述的方法,其中所述抗肌萎缩蛋白病是杜兴氏肌肉萎缩症(duchenne muscular dystrophy,dmd)。
58.根据权利要求48至56中任一项所述的方法,其中所述抗肌萎缩蛋白病是贝克型肌肉萎缩症(becker muscular dystrophy)。
59.根据权利要求48至56中任一项所述的方法,其中所述抗肌萎缩蛋白病是dmd相关扩张型心肌病(dcm)。
60.根据权利要求48至59中任一项所述的方法,其中在所述治疗期间使所述受试者置于特伦德伦伯卧位(trendelenburg position)。
61.根据权利要求48至60中任一项所述的方法,其中在不存在非离子、低渗透压造影剂的情况下施用所述鞘内组合物。
62.根据权利要求45至61中任一项所述的方法,其中所述鞘内组合物中的所述有效量的所述aav颗粒提供比静脉内施用的相同载体基因组剂量的相同aav颗粒更大的治疗应答。
63.根据权利要求48至62中任一项所述的方法,其中所述鞘内组合物中的所述有效量的所述aav颗粒提供比在静脉内施用时所述静脉内组合物中的相同载体基因组剂量的所述aav颗粒更大的治疗应答。
64.根据权利要求48至63中任一项所述的方法,其中与所述静脉内组合物中的所述aav颗粒的有效载体基因组剂量相比,所述鞘内组合物包括约90%、约90%或更少、约75%、约75%或更少、约50%、约50%或更少、约25%或约25%或更少的所述有效载体基因组剂量。
65.根据权利要求48至63中任一项所述的方法,其中与所述静脉内组合物中的所述aav颗粒的所述有效载体基因组剂量相比,鞘内组合物包括约90%或更少载体基因组的所述有效载体基因组剂量。
66.根据权利要求48至63中任一项所述的方法,其中与所述静脉内组合物中的所述aav颗粒的所述有效载体基因组剂量相比,鞘内组合物包括约80%或更少载体基因组的所述有效载体基因组剂量。
67.根据权利要求48至63中任一项所述的方法,其中与所述静脉内组合物中的所述aav颗粒的所述有效载体基因组剂量相比,所述鞘内组合物包括约75%或更少载体基因组的所述有效载体基因组剂量。
68.根据权利要求48至63中任一项所述的方法,其中与所述静脉内组合物中的所述aav颗粒的所述有效载体基因组剂量相比,所述鞘内组合物包括约50%或更少载体基因组的所述有效载体基因组剂量。
69.根据权利要求48至63中任一项所述的方法,其中与所述静脉内组合物中的所述aav颗粒的所述有效载体基因组剂量相比,所述鞘内组合物包括约25%或更少载体基因组的所述有效载体基因组剂量。
70.根据权利要求48至69中任一项所述的方法,其中治疗包括使所述受试者的治疗后的北极星移动评价量表(northstar ambulatory assessment,nsaa)评分与所述受试者的基线nsaa评分相比有所增加。
71.根据权利要求70所述的方法,其中使所述评分增加包括使所述评分增加了约5至约25、约5至约20、约5至约15或约5至约10。
72.根据权利要求70所述的方法,其中使所述评分增加包括使所述评分增加了约2至约12分。
73.根据权利要求70所述的方法,其中使所述评分增加包括使所述评分增加了约2至约10分。
74.根据权利要求70所述的方法,其中使所述评分增加包括使所述评分增加了约3至约10分。
75.根据权利要求70所述的方法,其中使所述评分增加包括使所述评分增加了约4至约10分。
76.根据权利要求0所述的方法,其中使所述评分增加包括使所述评分增加了约2至约8分。
77.根据权利要求70所述的方法,其中使所述评分增加包括使所述评分增加了约2至约6分。
78.根据权利要求70至77中任一项所述的方法,其中在所述受试者经历所述治疗方法之前,测量所述受试者的所述基线nsaa评分。
79.根据权利要求70至78中任一项所述的方法,其中在鞘内施用所述组合物后六(6)个月测量治疗后的所述nsaa评分。
80.根据权利要求70至78中任一项所述的方法,其中在鞘内施用所述组合物后十二(12)个月测量治疗后的所述nsaa评分。
81.根据权利要求70至78中任一项所述的方法,其中在鞘内施用所述组合物后十八(18)个月测量治疗后的所述nsaa评分。
82.根据权利要求70至78中任一项所述的方法,其中在鞘内施用所述组合物后二十四(24)个月测量治疗后的所述nsaa评分。
83.根据权利要求48至82中的一项所述的方法,其中治疗包括使在治疗后由所述受试者在六分钟步行测试(6mwt)中步行的米数与由所述受试者在所述6mwt中步行的基线米数相比有所增加。
84.根据权利要求83所述的方法,其中在所述受试者经历所述治疗方法之前,测量由所述受试者在所述6mwt中步行的所述基线米数。
85.根据权利要求83或84所述的方法,其中在鞘内施用所述组合物后六(6)个月评估治疗后的所述六分钟步行测试(6mwt)。
86.根据权利要求83或84所述的方法,其中在鞘内施用所述组合物后十二(12)个月评估治疗后的所述六分钟步行测试(6mwt)。
87.根据权利要求83或84所述的方法,其中在鞘内施用所述组合物后十八(18)个月评估治疗后的所述六分钟步行测试(6mwt)。
88.根据权利要求83或84所述的方法,其中在鞘内施用所述组合物后二十四(24)个月测量治疗后的所述六分钟步行测试(6mwt)。
89.根据权利要求83或84所述的方法,其中在鞘内施用所述组合物后三十六(36)个月测量治疗后的所述六分钟步行测试(6mwt)。
90.根据权利要求83或84所述的方法,其中在鞘内施用所述组合物后四十八(48)个月测量治疗后的所述六分钟步行测试(6mwt)。
91.根据权利要求83或84所述的方法,其中在鞘内施用所述组合物后...
【专利技术属性】
技术研发人员:B·卡斯帕尔,A·卡斯帕尔,G·汤姆森,
申请(专利权)人:英斯梅德股份有限公司,
类型:发明
国别省市:
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