脂质体药物配制品的制造方法技术

本文提供了一种大规模制造含有氨基糖苷如阿米卡星的脂质体药物配制品的方法，所述脂质体药物配制品具有有利的脂质/药物特征。所述方法利用脂质与药物流的特定相对流速比率来获得具有高氨基糖苷包封效率的脂质体。所得脂质体药物配制品有利地包含小于1:1的总脂质与药物重量比率。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】脂质体药物配制品的制造方法相关申请的交叉引用本申请要求2018年5月2日提交的美国临时申请序列号62/665,564的优先权，出于所有目的将其公开内容通过引用以其整体并入本文。
技术介绍
脂质体药物配制品能够在疾病的特定部位靶向并增强活性剂的摄取。已经开发出此类配制品来治疗各种肺部障碍，包括由肺部感染引起的那些，其中所述配制品的特征使它们成为吸入递送抗感染剂的理想选择。一种这样的抗感染剂阿米卡星已经被包装在脂质体中，并且已经针对由鸟分枝杆菌复合体(MAC)引起的难治性非结核分枝杆菌(NTM)肺部疾病的治疗在成年患者的多个临床试验中进行了研究。在最近的阿米卡星脂质体吸入悬浮液(ALIS)的3期研究中，已证明在基于指南的疗法(GBT)中添加ALIS可以在29％的患者中消除第6个月由痰中MAC引起的NTM肺部疾病的迹象，相比之下对于单独GBT有9％的患者出现上述情况。尽管已在实验室规模上制备了含有相对较高的阿米卡星与脂质比率的脂质体，但众所周知的是扩大此类过程以在商业制造规模上生产脂质体配制品不是常规问题，其中参数(如药物浓度、配制品中脂质的量、脂质与药物的比率、捕获的体积、药物泄漏、粘度和粒径)始终保持在临床和/或商业用途的规格范围内。本专利技术满足了对用于制备如下脂质体的可重复的大规模过程的需要，所述脂质体含有氨基糖苷抗生素(如阿米卡星)并且具有高的氨基糖苷与脂质重量比率(以及进而低的脂质与氨基糖苷重量比率)以及优异的包封效率。
技术实现思路
一方面，本专利技术提供了一种大规模制造包含脂质和氨基糖苷(例如阿米卡星)的脂质体氨基糖苷配制品的方法，其中相对于脂质浓度具有高的氨基糖苷负载(即，氨基糖苷与脂质的高相对重量比率)。特别地，根据本专利技术的方法制备的脂质体悬浮液中的脂质与氨基糖苷(例如阿米卡星)的重量比率(也称为“L/D重量比率”)在所述过程完成时小于1:1，例如在约0.5:1与约0.9:1之间。在一个实施方案中，在完成所述制造过程后，根据本专利技术的方法制备的脂质体悬浮液的脂质与氨基糖苷的重量比率为约0.7:1(脂质:氨基糖苷)。另一方面，本专利技术涉及一种大规模制造包含脂质和氨基糖苷(例如阿米卡星)的脂质体药物配制品的方法，其中所述氨基糖苷以高包封效率(例如从所述配制品洗涤以去除游离氨基糖苷之前至少约40％的包封效率)被包含在所述脂质体内。在一个实施方案中，所述方法包括将包含脂质的第一流与包含氨基糖苷的第二流混合以形成合并的脂质-氨基糖苷流。所述合并的脂质-氨基糖苷流包含脂质体包封的氨基糖苷，在一个实施方案中，所述脂质体包封的氨基糖苷在所述脂质流和所述氨基糖苷流的相交处形成。在另外的实施方案中，将所述脂质-氨基糖苷流与盐水溶液在反应容器中混合(参见例如图1)。在一个实施方案中，在所述混合步骤之前，所述氨基糖苷存在于水溶液中。在另一个实施方案中，在所述混合步骤之前，所述脂质存在于醇溶液，例如乙醇溶液中。在另外的实施方案中，所述脂质包括磷脂和胆固醇。在一个实施方案中，包含氨基糖苷的第二流与包含脂质的第一流的相对流速比率为约1.5:1(氨基糖苷流:脂质流)至约2:1(氨基糖苷流:脂质流)。在另外的实施方案中，所述脂质包括二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)和胆固醇。在一个实施方案中，将所述盐水溶液经由第三流添加至反应容器中。在另外的实施方案中，将所述第三流与所述合并的脂质-氨基糖苷流同时添加至所述反应容器中。在另一个实施方案中，在将所述合并的脂质-氨基糖苷流添加至所述反应容器之前，将所述第三流添加至所述反应容器中。在另一个实施方案中，所述盐水溶液在进入所述反应容器之前处于约室温下。在一个实施方案中，所述盐水溶液为约1.5％氯化钠水溶液。在一个特定的方面，本专利技术提供了一种大规模制造包含脂质和氨基糖苷(例如阿米卡星)的脂质体药物配制品的方法，其中在洗涤步骤之前，以至少40％的包封效率将所述氨基糖苷包封在所述脂质体内或与所述脂质体复合。在所述洗涤步骤之后，这在一个实施方案中是经由切向流过滤进行的，所述脂质体氨基糖苷配制品中脂质与氨基糖苷的重量比率小于1:1，例如在约0.5:1与约0.9:1之间(例如约0.7:1)。在该方法的一个实施方案中，所述氨基糖苷为阿米卡星。在另外的实施方案中，所述阿米卡星以硫酸阿米卡星存在。在一个实施方案中，将包含脂质的第一流与包含氨基糖苷的第二流混合以形成包含脂质体氨基糖苷的合并的脂质-氨基糖苷流(例如，脂质-阿米卡星流)。在一个实施方案中，所述脂质体氨基糖苷配制品在所述两种流的相交处形成，即在形成所述合并的脂质-氨基糖苷流时形成。在另外的实施方案中，包含脂质的所述第一流的流速为约0.5kg/min至约1.5kg/min，并且包含氨基糖苷的所述第二流的流速为约1kg/min至约2kg/min。在另外的实施方案中，包含脂质的所述第一流的流速为约3kg/min至约4kg/min，并且包含氨基糖苷的所述第二流的流速为约5kg/min至约7kg/min。在另一个实施方案中，包含氨基糖苷的所述第二流与包含脂质的所述第一流的相对流速比率为约1.5:1(氨基糖苷流流速:脂质流流速)至约2:1(氨基糖苷流流速:脂质流流速)。在又另一个实施方案中，所述脂质包括二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)和胆固醇。在一个实施方案中，用于脂质体药物配制品的大规模制造的方法包括将包含脂质的第一流与包含氨基糖苷的第二流混合以形成合并的脂质-氨基糖苷流，并将所述合并的脂质-氨基糖苷流添加至包含盐水溶液的容器中。在一个实施方案中，将所述盐水溶液经由第三流添加至所述反应容器中(参见例如图1)。在另外的实施方案中，当包含脂质的所述第一流的流速为约0.5kg/min至约1.5kg/min，并且包含氨基糖苷的所述第二流的流速为约1kg/min至约2kg/min时，所述第三流的流速为约0.5L/min至约2.0L/min，例如，约1.0L/min至约2.0L/min，例如约1.0L/min至约1.5L/min，包括约1.25L/min。在另一个实施方案中，当包含脂质的所述第一流的流速为约3kg/min至约4kg/min并且包含氨基糖苷的所述第二流的流速为约5kg/min至约7kg/min时，所述第三流的流速为约3L/min至约6L/min，例如，约4L/min至约6L/min，例如约4.5L/min至约5.5L/min，包括约5L/min。如本文所使用的，除非另有明确说明，否则所述术语“氨基糖苷”旨在包括氨基糖苷游离碱及其任何药学上可接受的盐。例如，所述术语“阿米卡星”旨在包括阿米卡星游离碱及其任何药学上可接受的盐(例如硫酸阿米卡星)。在一个实施方案中，用于脂质体氨基糖苷(例如阿米卡星)配制品的大规模制造的方法包括将包含含有磷脂的脂质的第一流与包含氨基糖苷(例如阿米卡星)的第二流混合以形成合并的脂质-氨基糖苷流。在另外的实施方案中，将所述脂质-氨基糖苷流与盐水溶液在反应容器中混合。在一个实施方案中，所述磷脂为磷脂酰胆碱。在另外的实施方案中，所述磷脂酰胆碱为DPPC。在另一个实施方案中，所述脂质包括磷脂和甾醇本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种大规模制备包含脂质和氨基糖苷的脂质体氨基糖苷配制品的方法，其中所述总脂质与药物重量比率小于1:1，所述方法包括：/n(a)将包含所述脂质的第一流与包含所述氨基糖苷的第二流混合以形成合并的脂质-氨基糖苷流，/n(b)在反应容器中将步骤(a)的脂质-氨基糖苷流与盐水溶液混合，和/n(c)洗涤包含所述脂质体氨基糖苷配制品的步骤(b)的产物以去除未包封的氨基糖苷，/n其中所述第二流与所述第一流的相对流速比率为约1.5:1至约2:1。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180502 US 62/665,5641.一种大规模制备包含脂质和氨基糖苷的脂质体氨基糖苷配制品的方法，其中所述总脂质与药物重量比率小于1:1，所述方法包括：
(a)将包含所述脂质的第一流与包含所述氨基糖苷的第二流混合以形成合并的脂质-氨基糖苷流，
(b)在反应容器中将步骤(a)的脂质-氨基糖苷流与盐水溶液混合，和
(c)洗涤包含所述脂质体氨基糖苷配制品的步骤(b)的产物以去除未包封的氨基糖苷，
其中所述第二流与所述第一流的相对流速比率为约1.5:1至约2:1。


2.根据权利要求1所述的方法，其中所述第二流包含阿米卡星的水溶液。


3.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一流包含脂质的醇溶液。


4.根据权利要求1所述的方法，其中将所述盐水溶液经由第三流添加至所述反应容器中。


5.根据权利要求4所述的方法，其中将所述第三流与所述脂质-氨基糖苷流同时添加至所述反应容器中。


6.根据权利要求4所述的方法，其中在所述脂质-氨基糖苷流之前，将所述第三流添加至所述反应容器中。


7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述第一流的流速为约0.5kg/min至约1.5kg/min，并且所述第二流的流速为约1kg/min至约2kg/min。


8.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述第一流的流速为约3kg/min至约4kg/min，并且所述第二流的流速为约5kg/min至约7kg/min。


9.根据权利要求6所述的方法，其中所述第一流的流速为约0.5kg/min至约1.5kg/min，所述第二流的流速为约1kg/min至约2kg/min，并且所述第三流的流速为约1L/min至约2L/min。


10.根据权利要求6所述的方法，其中所述第一流的流速为约3kg/min至约4kg/min，所述第二流的流速为约5kg/min至约7kg/min，并且所述第三流的流速为约3L/min至约6L/min。


11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述盐水溶液为1.5％氯化钠。


12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述氨基糖苷为所述氨基糖苷的药学上可接受的盐。


13.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述脂质包括磷脂。


14.根据权利要求13所述的方法，其中所述磷脂为磷脂酰胆碱。


15.根据权利要求14所述的方法，其中所述磷脂酰胆碱为二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)。


16.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述脂质包括甾醇。


17.根据权利要求16所述的方法，其中所述甾醇为胆固醇。


18.根据权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述脂质包括DPPC和胆...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗伯特·沃沙姆，
申请(专利权)人：英斯梅德股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US