含有治疗抑郁症或焦虑症的治疗剂的缓释组合物及其用途制造技术

本发明专利技术关于一种具有治疗剂对脂质的摩尔比值等于或大于大约0.15的药物组合物，所述药物组合物包含至少一脂质体及用于治疗抑郁症或焦虑症的治疗剂。所述药物组合物改善药物动力学图谱及维持治疗剂的释放。本发明专利技术亦提供使用本文所揭露的药物组合物用于治疗抑郁症或焦虑症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有治疗抑郁症或焦虑症的治疗剂的缓释组合物及其用途本申请案主张2018年8月2日提交的美国专利申请号62/713,895及2018年12月4日提交的美国专利申请号62/775,124的权益，其全部内容通过引用并入本文。
本专利技术是针对一种包含用于治疗抑郁症或焦虑症的治疗剂并使用至少一捕获剂的具有高治疗剂脂质比(therapeuticagenttolipidratio)的缓释脂质体组合物。此脂质体组合物的高治疗剂脂质比及药物组合物持续的释放图谱(releaseprofile)减少施予的频率、增加患者顺从性(patientcompliance)并改善治疗效果(therapeuticoutcome)。
技术介绍
脂质体做为药物递送系统为一成功的技术，且已被广泛地用于各种药物的缓释配方的开发。药物装载至脂质体中可经远端地(remotely)/主动地(actively)(在脂质体形成的期间制造跨膜(transmembrane)pH-或离子梯度，而后药物在脂质体形成后通过因梯度产生的驱动力装载)或被动地(passively)(在脂质体形成的期间包埋药物)达成(美国专利号5,192,549及5,939,096)。虽然在文献中详细记载药物装载至脂质体的一般方法，仅有极少数的治疗剂得以高包埋效率的装载至脂质体中。各种因子能够影响脂质体的药物脂质比及包埋效率，其包含但不限于治疗剂的物理及化学特性，例如亲水性/疏水性特征、解离常数、溶解度及分配系数，脂质组成、捕获剂或反应溶剂的选择及粒径(ProcNatlAcadSciUSA.2014；111(6):2283-2288以及DrugMetabDispos.2015；43(8):1236-45)。谷氨酸N-甲基-D-天门冬氨酸(N-methyl-D-aspartate)(NMDA)受体拮抗剂，如克他明(ketamine)，已被用来治疗抑郁症或焦虑症。在单次静脉输液(intravenousinfusion)后数小时中观察到抑郁症患者快速降低自杀意念的抗抑郁症反应。一难治性(treatment-resistant)抑郁症患者的随机试验报导17个患者中71％在单次克他明的静脉输液后一天的汉密顿抑郁症等级量表(HamiltonDepressionRatingScale)(HDRS)分数显示>50％的下降，且35％的患者的治疗反应维持一周(ArcgGenPsychiatry.2006；63(8):856-64)。为了维持抗抑郁症效果并避免复发(relapse)，一于难治性抑郁症患者重复静脉输液(每周三次输液)的研究显示，九个个体中的八个个体在最终静脉输液之后19天内复发(BiolPsychiatry.2010；67(2):139-45)。即使通过重复的静脉内剂量延长无抑郁症期间，静脉注射的缺点包含不良副作用发生率较高、定期就诊及由于输液设备及需要经训练的人员来施予药物使药物管理的花费较高，其皆限制了克他明输液的使用。AlShirawi等人已报导口服投药克他明用于治疗抑郁症(JClinPsychopharmacol.2017；37(4):464-467)，但因克他明的口服生物可利用性(oralbioavailability)仅有17％，仅有大约30％的患者显示情绪症状的改善(BrJAnaesth.1981；53(8):805-10)。东莨菪碱(scopolamine)为一种毒蕈碱样胆碱能(muscariniccholinergic)拮抗剂，静脉注射此药数天内显著改善抑郁症的症状(ArchGenPsychiatry.2006；63:1121-1129)。在参与研究的八个患者中，五个患者证实蒙哥马利-艾森贝格抑郁症等级量表(Montgomery-AsbergDepressionRatingScale)(MADRS)分数减少50％或更高，且三个患者减退至非抑郁症范围(MADRS分数≦10)。为了维持抗抑郁症效果，在一双盲、安慰剂对照、交叉临床试验中，对具有重度抑郁症(majordepressivedisorder)的个体重复静脉输液施予东莨菪碱的(n＝18，以每次输液之间间隔3-5天输液3次)(BiolPsychiatry2010；67:432-438)。尽管于最终的东莨菪碱输液之后临床改善持续超过2周，静脉输液的缺点包含较高的剂量依赖性不良副作用(幻觉、晕眩、口腔干燥及嗜眠)发生率、定期就诊及由于设备及人员的较高花费，其皆限制了东莨菪碱输液的使用。在维持用于治疗抑郁症或焦虑症的治疗剂的血浆浓度及这些治疗剂的安全性/耐受性之间平衡的最佳化仍存在未被满足的需求。本专利技术解决此需求以及其他需求。
技术实现思路
在一实施例中，提供缓释药物组合物，所述缓释药物组合物包含(a)至少一包含双层膜的脂质体，所述双层膜包含至少一脂质；(b)捕获剂；以及(c)用于治疗抑郁症或焦虑症的治疗剂，其中治疗剂对脂质的摩尔比值等于或大于大约1.5。根据本专利技术的另一实施例，提供用以治疗抑郁症及/或焦虑症的方法，所述方法包含对所需的个体施予本文所描述的药物组合物的步骤。亦提供本文所描述的药物组合物在制造用于治疗及/或预防性治疗(prophylactictreatment)抑郁症及/或焦虑症的药物的用途。进一步提供包含治疗有效剂量的本文所描述的药物组合物的用于治疗抑郁症及/或焦虑症的药物。在本专利中所使用的用语“专利技术(invention)””、“该专利技术(theinvention)”、“此专利技术(thisinvention)”以及“本专利技术(thepresentinvention)”意于广泛指的是本专利及下列的权利要求的所有申请标的。包含这些用语的叙述应理解为不限制本文所描述的申请标的、或不限制下列权利要求的含义或范畴。通过本专利涵盖的本专利技术的实施例系通过下列权利要求定义，而非此
技术实现思路
。此
技术实现思路
为本专利技术各种方面的高层次概述(high-leveloverview)，并引导进一步描述于下列实施方式的段落中的部分概念。此
技术实现思路
不意于定义所请申请标的的关键或必要特征，亦非意于用在单独使用而定义所请申请标的的范畴。申请标的应通过参考说明书全文、任何或所有图式及各权利要求合适的部分而理解。可通过参照说明书的其余部分及图式进一步理解本专利技术的本质及优点。附图简述第1图显示大鼠经皮下注射克他明脂质体及游离克他明后血浆克他明(plasmaketamine)浓度的曲线图。第2图显示大鼠经皮下(SC)注射东莨菪碱脂质体配方及游离东莨菪碱及静脉内注射(IV)游离东莨菪碱后的血浆东莨菪碱(plasmascopolamine)浓度的曲线图。实施方式除非本文中另行明确地表示，否则如上及本揭露全文所采用的下列用语，“一(a)”、“一(an)”以及“该(the)”等单数型式包含复数型式。本文的所有数字可被理解成通过“大约(about)”修饰。如本文所用，用语“大约(about)”指的是特定值±10％的范围。如本文所用，用语“有效剂量(effecti本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物组合物，其包含：/n(a)至少一脂质体，其包含双层膜，该双层膜包含至少一脂质；/n(b)捕获剂；以及/n(c)治疗剂，其用于治疗抑郁症或焦虑症；/n其中，该治疗剂对该脂质的摩尔比值等于或大于大约0.15。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180802 US 62/713,895;20181204 US 62/775,1241.一种药物组合物，其包含：
(a)至少一脂质体，其包含双层膜，该双层膜包含至少一脂质；
(b)捕获剂；以及
(c)治疗剂，其用于治疗抑郁症或焦虑症；
其中，该治疗剂对该脂质的摩尔比值等于或大于大约0.15。


2.如权利要求1所述的药物组合物，其中该脂质体的平均粒径系从大约50nm至20μm。


3.如权利要求1所述的药物组合物，其中该双层膜进一步包含胆固醇。


4.如权利要求3所述的药物组合物，其中在该双层膜中该胆固醇的摩尔百分比为大约20至大约60％。


5.如权利要求1所述的药物组合物，其中该脂质为第一脂质及第二脂质的混合物。


6.如权利要求5所述的药物组合物，其中该第一脂质选自基本上由PC、HSPC、DSPC、DPPC、DMPC、PSPC及其组合所组成的群组，且该第二脂质选自基本上由磷脂酰乙醇胺(phosphatidylethanolamine)、磷脂酰甘油(phosphatidylglycerol)、PEG-DSPE、DPPG及其组合所组成的群组。


7.如权利要求1所述的药物组合物，其中该捕获剂选自蔗糖八硫酸酯三乙铵(triethylammoniumsucroseoctasulfate)、硫酸铵(ammoniumsulfate)、磷酸铵(ammoniumphosphate)及其组合。


8.如权利要求8所述的药物组合物，其中蔗糖八硫酸酯三乙铵的浓度为大约10至200mM。


9.如权利要求8所述的药物组合物，其中硫酸铵的浓度为大约100至600mM。


10.如权利要求8所述的药物组合物，其中磷酸铵的浓度为大约100至600mM。


11.如权利要求1所述的药物组合物，其中用于治疗抑郁症或焦虑症的该治疗剂为谷氨酸N-甲基-D-天门冬氨酸(N-methyl-D-aspartate)(NMDA)受体拮抗剂。


12.如权利要求11所述的药物组合物，其中NMDA受体拮抗剂选自由克他明(ketamine)、去甲基克他明(norketamine)、fou...

【专利技术属性】
技术研发人员：洪基隆，林宜谕，高颢文，
申请(专利权)人：台湾微脂体股份有限公司，TLC生物医药公司，
类型：发明
国别省市：中国台湾;71