含有抗精神病药物的缓释药物组合物及其用途制造技术

本发明专利技术关于一种具有高药物脂质比及高包埋效率的药物组合物，所述药物组合物包含至少一脂质体及抗精神病药物。所述药物组合物改善药物动力学图谱及维持抗精神病药物的释放。本发明专利技术亦提供使用本文所揭露的药物组合物用于治疗精神分裂症或躁郁症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有抗精神病药物的缓释药物组合物及其用途本申请案主张2018年8月8日提交的美国专利申请号62/715,979的权益，其全部内容通过引用并入本文。
本专利技术是针对一种包含抗精神病药物并使用至少一捕获剂的具有高药物脂质比(drugtolipidratio)及高包埋效率(encapsulationefficiency)的缓释药物组合物。此药物组合物的高药物脂质比、高包埋效率及药物组合物持续的释放图谱(releaseprofile)减少施予的频率、增加患者顺从性(patientcompliance)并改善治疗效果(therapeuticoutcome)。
技术介绍
精神分裂症及躁郁症为具有衰弱症状(debilitatingsymptoms)的复杂的精神健康疾病。阿立哌唑(aripiprazole)、奥氮平(olanzapine)、奎硫平(quetiapine)及利培酮(risperidone)为已核准的用于治疗精神分裂症及躁郁症的抗精神病药物。这些药物可以锭剂、胶囊或溶液的形式经口服施予、经由注射或通过经皮贴片(transdermalpatch)施予。然而，具精神分裂症或躁郁症的患者经常忘记或抗拒服药，使得每日一次或每日两次的给药方案的患者顺从性仍低。因此难以确保患者的药物依从性(medicationadherence)以维持循环药物浓度在治疗范围(therapeuticwindow)中。不良的患者顺从性增加复发的风险(TherAdvPsychopharmacol.2014；4(5):198-219)。此外，即使是每日一次的施予，聘用保健专业人员或照护者来施予药物亦所费不赀。脂质体已被广泛地用于各种药物的缓释配方的开发。药物装载至脂质体中可经被动地(passively)(在脂质体形成的期间包埋药物)或远端地(remotely)/主动地(actively)(在脂质体形成的期间制造跨膜(transmembrane)pH-或离子梯度，而后药物在脂质体形成后通过因梯度产生的驱动力装载)达成(美国专利号5,192,549及5,939,096)。虽然在文献中详细记载药物装载至脂质体的一般方法，仅有极少数的治疗剂得以高药物脂质比或高包埋效率的装载至脂质体中，这对维持包埋治疗剂的释放相当重要。各种因子能够影响脂质体的包埋效率，其包含但不限于治疗剂的物理及化学特性，例如亲水性/疏水性特征、解离常数、溶解度及分配系数，脂质组成、捕获剂或反应溶剂的选择及粒径(ProcNatlAcadSciUSA.2014；111(6):2283-2288以及DrugMetabDispos.2015；43(8):1236-45)。一些奥氮平、奎硫平及利培酮的脂质体配方已在文献中被描述。Babu等人揭露一种奥氮平脂质体配方，其中脂质体的直径为63.5nm，具有大约60％的包埋效率，且最终药物脂质比(D/L)为0.36。体外释放研究显示，在37℃培养12小时后，大约一半的脂质体包埋药物被释放(IndianJResPharm.Biotechnol.2015；3(2):151-156)。Upadhyay等人以卵磷脂酰胆碱(eggphosphatidylcholine)及胆固醇配制奎硫平富马酸脂质体分散剂(DrugDeliv.2016；23(4):1214-1221)。此脂质体的直径为152.2nm，包埋效率为79％且最终药物脂质比(D/L)为0.39(DrugDeliv.2016；23(4):1214-1221)。Nayak等人使用大豆磷脂酰胆碱(soyaphosphatidylcholine)、胆固醇及DSPE-PEG2000制备利培酮脂质体。所述用以鼻腔施予(nasaladministration)的脂质体的直径为～100nm，具有大约50％的包埋效率及0.05的最终D/L(ClinExpPharmacol.2015；5:4)。Imam等人将利培酮并入于使用Phospholipon90G、Span60及胆固醇的前脂质体(proniosomes)，生成的配方用于经皮药物传递(DrugDeliv.2015；22(8):1059-1070)。这些利培酮前脂质体的直径为～500nm，具有大约90％的包埋效率及0.29的最终D/L(DrugDeliv.2015；22(8):1059-1070)。然而，这些抗精神病脂质体配方无法同时展现显著的缓释药物特性或在脂质体中的高药物包埋率。对于具有高药物包埋效率以降低用于治疗精神分裂症及/或躁郁症的抗精神病药物的给药频率并改善治疗效果的缓释配方仍存在未被满足的需求。本专利技术解决此需求以及其他需求。
技术实现思路
在一实施例中，提供缓释药物组合物，所述缓释药物组合物包含(a)至少一包含双层膜的脂质体；(b)捕获剂；以及(c)抗精神病药物，其中双层膜包含至少一脂质且抗精神病药物对脂质的摩尔比值等于或大于大约0.4。根据本专利技术的另一实施例，提供用以治疗精神分裂症或躁郁症的方法，所述方法包含对所需的个体施予本文所描述的药物组合物的步骤。亦提供本文所描述的药物组合物在制造用于治疗及/或预防性治疗(prophylactictreatment)精神分裂症或躁郁症的药物的用途。进一步提供包含治疗有效剂量的本文所描述的药物组合物的用于治疗精神分裂症或躁郁症的药物。在本专利中所使用的用语“专利技术(invention)”、“该专利技术(theinvention)”、“此专利技术(thisinvention)”以及“本专利技术(thepresentinvention)”意于广泛指的是本专利及下列的权利要求的所有申请标的。包含这些用语的叙述应理解为不限制本文所描述的申请标的、或不限制下列权利要求的含义或范畴。通过本专利涵盖的本专利技术的实施例系通过下列权利要求定义，而非此
技术实现思路
。此
技术实现思路
为本专利技术各种方面的高层次概述(high-leveloverview)，并引导进一步描述于下列实施方式段落中的部分概念。此
技术实现思路
不意于定义所请申请标的的关键或必要特征，亦非意于用在单独使用而定义所请申请标的的范畴。申请标的应通过参考说明书全文、任何或所有图式及各权利要求合适的部分而理解。可通过参照说明书的其余部分及图式进一步理解本专利技术的本质及优点。附图简述第1图显示游离奥氮平及奥氮平脂质体的体外释放图谱的曲线图。第2图显示大鼠经皮下注射游离利培酮及利培酮脂质体后血浆利培酮(plasmarisperidone)浓度的曲线图。实施方式除非本文中另行明确地表示，否则如上及本揭露全文所采用的下列用语，“一(a)”、“一(an)”以及“该(the)”等单数型式包含复数型式。本文的所有数字可被理解成通过“大约(about)”修饰。如本文所用，用语“大约(about)”指的是特定值±10％的范围。如本文所用，用语“有效剂量(effectiveamount)”指的是减少精神分裂症或躁郁症的症状及病征(signs)的剂量，精神分裂症或躁郁症的症状及病征可为经由临床可侦测的如狂躁(man本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物组合物，其包含：/n(a)至少一脂质体，其包含双层膜，该双层膜包含至少一脂质；/n(b)捕获剂；以及/n(c)抗精神病药物，/n其中，该药物对该脂质的摩尔比值等于或大于0.4。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180808 US 62/715,9791.一种药物组合物，其包含：
(a)至少一脂质体，其包含双层膜，该双层膜包含至少一脂质；
(b)捕获剂；以及
(c)抗精神病药物，
其中，该药物对该脂质的摩尔比值等于或大于0.4。


2.如权利要求1所述的药物组合物，其中该脂质体的平均粒径系从大约50nm至10μm。


3.如权利要求1所述的药物组合物，其中该双层膜进一步包含胆固醇。


4.如权利要求3所述的药物组合物，其中在该双层膜中的该胆固醇的摩尔百分比为大约20％至大约55％。


5.如权利要求1所述的药物组合物，其中该脂质为第一脂质及第二脂质的混合物。


6.如权利要求5所述的药物组合物，其中该第一脂质选自基本上由PC、HSPC、DSPC、DPPC、DMPC、PSPC及其组合所组成的群组，而该第二脂质选自基本上由磷脂酰乙醇胺(phosphatidylethanolamine)、磷脂酰甘油(phosphatidylglycerol)、PEG-DSPE、DPPG及其组合所组成的群组。


7.如权利要求5所述的药物组合物，其中在该双层膜中的该第一脂质的摩尔百分比为大约45-79.9％，且在该双层膜中的该第二脂质的摩尔百分比为大约0.1-20％。


8.如权利要求1所述的药物组合物，其中该捕获剂为蔗糖八硫酸酯三乙铵(triethylammoniumsucroseoctasulfate)、硫酸铵(ammoniumsulfate)、磷酸铵(ammoniumphosphate)、硫酸葡聚糖(dextransulfate)或其组合。


9.如权利要求8所述的药物组合物，其中蔗糖八硫酸酯三乙铵的浓度为大约10mM至20...

【专利技术属性】
技术研发人员：洪基隆，方元成，高颢文，林宜谕，沃尔特高特尼，
申请(专利权)人：台湾微脂体股份有限公司，TLC生物医药公司，
类型：发明
国别省市：中国台湾;71