2，4-二氨基嘧啶类化合物及其盐、制备方法及其作为抗结核分枝杆菌药物的应用技术

本发明专利技术提供的一种2，4‑二氨基嘧啶类化合物，化学结构通式如下式(I，II)：

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及化学和化合物医药用途领域，特别是一种含有2，4-二氨基嘧啶类化合物及其盐、制备方法和作为抗结核分枝杆菌药物的应用，属于药物化学特别是抗结核分枝杆菌药物领域。
技术介绍
结核病(TB)是由结核分枝杆菌(MTB)引起的一种致命的传染病，特别是在东南亚和非洲地区结核病的致死率更高。在2013年，估计有900万人感染结核病而其中有150万死于结核病。尽管结核病死亡是可以避免的，特别是利福平等抗菌药物和利福平-异烟肼复合制剂的使用，可以在一定程度上控制结核病的蔓延常。然而结核分枝杆菌(MTB)同大多数致病菌一样，在大量广泛接触利福平-异烟肼类抗菌药物后也已产生耐药性，现实临床中耐多药结核病和广泛耐药结核病已经出现，并且正在快速增长。正因为耐药性的出现，寻找新的不同于已有的药物(如利福平)的作用靶点和新的抗结核分枝杆菌(MTB)的药物成为医药开发领域的迫切需要。生物研究表明，二氢叶酸还原酶(DHFR)催化的由二氢叶酸向四氢叶酸的反应，是后续合成嘌呤核苷酸、甲硫氨酸、丝氨酸和甘氨酸的胸苷酸合成的前体，而这些化合物又是生物繁殖所必需的DNA、RNA和蛋白质的必要原料。因此，特异性的抑制二氢叶酸还原酶(DHFR)的催化活性是可以阻碍结核分枝杆菌(MTB)进行DNA复制过程的，即二氢叶酸还原酶(DHFR)抑制剂可以作为结核分枝杆菌(MTB)的药物，同时已经发现分枝杆菌DHFR(MT-DHFR)的特异性抑制剂对活的结核分枝杆菌(MTB)是有抑制活性的。这表明这样的抑制剂可用于治疗结核病(TB)。强效抑制DHFR的一个最公知的酶抑制剂是甲氨蝶呤(MTX)，其结合人类DHFR(H-DHFR)和结核分枝杆菌(MTB)的DHFR(MT-DHFR)没有任何显著 的选择性，不适合作为合适的结核分枝杆菌(MTB)。随后又开发了各种结构的抑制剂。洪伟，王昊等(Hong,W.et al.The identification of novel Mycobacterium tuberculosis DHFR inhibitors and the investigation of their binding preferences by using molecular modelling.Sci.Rep.5,15328；doi:10.1038/srep15328，2015)通过计算机模拟比较各个已有抑制剂的结构-活性关系，发现合适的抑制剂必须具有一定的亲脂性，同时也必须具有一些亲水性。在此基础上，王昊，洪伟等(王昊，洪伟，张鹏，谭晓丽，杨浩，欧阳溢凡，孙涛，蒲静，2,4-二氨基嘧啶类衍生物及其合成方法，中国专利CN105566230A，2016.05.11)设计了一系列如下化学式所示的2,4-二氨基嘧啶类衍生物。然而在对上述的2,4-二氨基嘧啶类化合物在进行对结核分枝杆菌的抑制活性测试中发现，此类化合物活性并不理想。原因极有可能在于此类化合物羟基的存在使得亲水性过强，然而结核分枝杆菌的细胞壁厚，亲脂性强，因此此类化合物很难透过细胞壁而发挥抑菌作用。因此上式结构的化合物还存在继续改进的空间。
技术实现思路
本专利技术是为了解决上述问题而提出的，其提供了一种2，4-二氨基嘧啶类化合物及其盐、制备方法和对应的该类化合物及其盐的医药用途和含有该类化合物及其盐的用于抗结核分枝杆菌的药物。专利技术人经过体外实验证明该类化合物及其盐对结核分枝杆菌具有良好的抑菌活性。本专利技术提供的一种2，4-二氨基嘧啶类化合物，化学结构通式如下式(I，II)：其中，R为单取代或多取代的-CH3、-OCF3、-COOCH3、-CH2OCH2CF3、-SO2NHOCH3、基团，Y为单取代或无取代基的含氮五元环，其取代基为苯基或苄基，n取值为1-5的整数。本专利技术提供的2，4-二氨基嘧啶类化合物，还可以具有这样的特征，其特征在于：其中，R为间位或对位取代的-CH3、-OCF3、-COOCH3、-CH2OCH2CF3、-SO2NHOCH3、基团。本专利技术提供的2，4-二氨基嘧啶类化合物，还可以具有这样的特征，其特征在于：其中，R为3，4，5位的双取代或三取代的-CH3、-OCF3、-COOCH3、-CH2OCH2CF3、-SO2NHOCH3、基团。这里的双取代是从上述的基团中任选两个相同或不同的基团来形成3，4或3，5或4，5双取代的基团。这里的三取代是从上述的基团中任选三个相同或三个各不相同或两个相同的基团来形成3，4，5连三取代的基团。本专利技术提供的2，4-二氨基嘧啶类化合物，还可以具有这样的特征，其特征在于：其中，n为1-3的整数。本专利技术提供的2，4-二氨基嘧啶类化合物，还可以具有这样的特征其特征在于：其中，Y为基团。本专利技术提供的2，4-二氨基嘧啶类化合物，还可以具有这样的特征其特征在于：选自以下结构的化合物：本专利技术还提供一种2，4-二氨基嘧啶类化合物的盐，其特征在于：该盐为上述的2，4-二氨基嘧啶类化合物同无机酸或有机酸反应所得的一元盐或二元盐。本专利技术提供的2，4-二氨基嘧啶类化合物的盐，还可以具有这样的特征，其特征在于：其中，无机酸为硫酸、磷酸、盐酸、氢溴酸中的任意一种，有机酸为磺酸。本专利技术还提供一种制备上述的2，4-二氨基嘧啶类化合物的方法，其特征在于采用如下的合成路线：其中，X1为Cl或Br，X2为Br或I，步骤a，将原料A和反应原料醇溶解于有机溶剂中在拔氢试剂的作用下反应生成中间体B，这里的拔氢试剂是强碱，这些强碱选自LDA、LiHMDS、丁基锂、NaH、KH、醇钾、醇钠。步骤b，将中间体B和NBS或NIS反应得到中间体C，步骤c，将中间体C和取代的苯硼酸发生Suzuki反应得到目标化合物I，II。本专利技术还提供一种上述的2，4-二氨基嘧啶类化合物或上述的2，4-二氨基嘧啶类化合物的盐在制备抗结核分枝杆菌药物中的应用。本专利技术还提供一种抗结核分枝杆菌药物组合物，其特征在于：其中，药物组合物含有权利要求1-6中任一项的2，4-二氨基嘧啶类化合物或权利要求7-8中任一项的2，4-二氨基嘧啶类化合物的盐。本专利技术化合物的药理实验(一)实验方法采用96孔微孔板法测定体外抑菌活性获得最小抑菌浓度(MIC)。(1)实验菌株本实验选用了结核分枝杆菌标准菌株H37Ra(人型)作为测试对象(2)实验方法：化合物的体外抗结核分枝杆菌活性的测定，参见滕丽艳、刘霞、张雪莲、王洪海，新型先导化合物E体外抗结核分枝杆菌活性的研究，微生物与感染，2012年04期的相关实验描述。(二)实验结果体外抑菌实验结果见表1。表1目标化合物体外抑菌最小浓度值(MIC，单位μg/mL)。由表1可见，本专利技术的2，4-二氨基嘧啶类化合物具有一定的抗结核分枝杆菌的活性，其中化合物(16e)对结核分枝杆菌的体外抗菌活性最好：其效果达到了利福平的十分之一量级，而结构较利福平的复杂结构简单了许多。上述体外抗结核分枝杆菌活性实验结果显示了该类结构化合物有较大的开发潜力，有望作为后续的化合物进一步开发。专利技术作用与效果由表1可见，本专利技术提供的2，4-二氨基嘧啶类化合物具有一定的抗结核分枝杆菌H37Ra活性，特别是化合物(16e)对结核分枝杆菌的体外抗菌活性为6.25μg/mL，活性同现有的药物利福平(活性0.3125μg/本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种2，4‑二氨基嘧啶类化合物，化学结构通式如下式(I，II)：其中，R为单取代或多取代的的‑CH3、‑OCF3、‑COOCH3、‑CH2OCH2CF3、‑SO2NHOCH3、基团，Y为单取代或无取代基的含氮五元环，其取代基为苯基或苄基，n取值为1‑5的整数。

【技术特征摘要】
1.一种2，4-二氨基嘧啶类化合物，化学结构通式如下式(I，II)：其中，R为单取代或多取代的的-CH3、-OCF3、-COOCH3、-CH2OCH2CF3、-SO2NHOCH3、基团，Y为单取代或无取代基的含氮五元环，其取代基为苯基或苄基，n取值为1-5的整数。2.根据权利要求1所述的2，4-二氨基嘧啶类化合物，其特征在于：其中，R为间位或对位单取代的-CH3、-OCF3、-COOCH3、-CH2OCH2CF3、-SO2NHOCH3、基团。3.根据权利要求1或2所述的2，4-二氨基嘧啶类化合物，其特征在于：其中，R为3，4，5位的双取代或三取代的-CH3、-OCF3、-COOCH3、-CH2OCH2CF3、-SO2NHOCH3、基团。4.根据权利要求1所述的2，4-二氨基嘧啶类化合物，其特征在于：其中，Y为基团。5.根据权利要求1所述的2，4-二氨基嘧啶类化合物，其特征在于：选自以下结构的化合物：6.一种2，4-二氨基嘧啶类化合物的盐，其特征在于：所述盐为权利要求1-5中任意一项的所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：王昊，洪伟，谭晓丽，欧阳溢凡，杨浩，王瑜，张鹏，常喆，李京洋，杨彦辉，蒲静，孙涛，
申请(专利权)人：宁夏医科大学，
类型：发明
国别省市：宁夏;64