含吖丙啶环侧链的芳胺嘧啶衍生物及制备和应用制造技术

本发明专利技术公开了一种如式I所示的含吖丙啶环侧链的芳胺嘧啶衍生物或其对映异构体，主要是以芳胺嘧啶为母核，通过与吖丙啶甲酸一步缩合得到目标化合物。实验证明，在细胞水平上对与EGFR酪氨酸激酶活性相关的肿瘤细胞(过表达EGFR的人表皮癌细胞株A431、对Gefitinib耐药的人肺腺癌细胞株H1975)具有显著的增殖抑制作用，特别是对耐药细胞株H1975有较好的选择性，同时对EGFR激酶也有较好的抑制效果，可制备相应抗肿瘤细胞药物。结构通式：。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于制药领域，具体涉及一种含吖丙啶环侧链的芳胺嘧啶衍生物、制备方法、中间体、及其应用。
技术介绍
表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)是目前备受瞩目的肿瘤治疗靶点。EGFR抑制剂更是晚期非小细胞肺癌(NSCLC)治疗的重要组成部分。在经历了第一代EGFR抑制剂和第二代EGFR抑制剂之后，以嘧啶为骨架的第三代EGFR抑制剂横空出世。该类抑制剂是高度选择性、有效对抗EGFR-TKI获得性T790M耐药的新一代抑制剂，毒副反应相对较小，尤其不似以往EGFR-TKI治疗，该类抑制剂出现的皮肤副反应较低。吖丙啶是一类三元杂环，由于高度的环张力，其可以接受多种亲核试剂的进攻从而生成各种具有区域选择性和立体选择性的开环产物。有研究报道，在生理环境下，吖丙啶环能与半胱氨酸残基发生温和的共价加成反应。因此吖丙啶环相对丙烯酰胺较弱的共价加成能力既可以保持与EGFR激酶上的相关部位(Cys797)发生作用，同时较低的反应活性可以使药物在维持甚至增加药效的同时有效地降低其毒副作用。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种含吖丙啶环侧链的芳胺嘧啶衍生物及其对映异构体，该化合物具有较佳的抗肿瘤活性，同时可以规避传统的双键不可逆片段的不良反应。具有以下结构通式I：其中：R1为三氟甲基、氯、氢，R2为氢、甲基、甲氧基、氟、氯，R3为乙酰哌嗪基、甲基哌嗪基、吗啉基、哌啶基、二甲胺基。本专利技术所述的含吖丙啶环侧链的芳胺嘧啶衍生物或其对应异构体为如下任一化合物：(R)-N-(3-((2-((4-(4-乙酰哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)吖丙啶-2-甲酰胺(化合物1)；(R)-N-(3-((2-((4-(4-乙酰哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)吖丙啶-2-甲酰胺(化合物2)；(R)-N-(3-((2-((4-(4-吗啉-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)吖丙啶-2-甲酰胺(化合物3)；(R)-N-(3-((2-((4-(4-乙酰哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)吖丙啶-2-甲酰胺(化合物4)；(R)-N-(3-((2-((4-(4-乙酰哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)吖丙啶-2-甲酰胺(化合物5)；(R)-N-(3-((2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)吖丙啶-2-甲酰胺(化合物6)；(R)-N-(3-((2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)吖丙啶-2-甲酰胺(化合物7)；(S)-N-(3-((2-((4-(4-哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)吖丙啶-2-甲酰胺(化合物8)；(R)-N-(3-((2-((4-(4-乙酰哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)吖丙啶-2-甲酰胺(化合物9)；(R)-N-(3-((2-((4-(4-乙酰哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)吖丙啶-2-甲酰胺(化合物10)；(S)-N-(3-((2-((4-(4-乙酰哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)吖丙啶-2-甲酰胺(化合物11)；(S)-N-(3-((2-((4-(4-乙酰哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)吖丙啶-2-甲酰胺(化合物12)；(S)-N-(3-((2-((4-(4-乙酰哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)吖丙啶-2-甲酰胺(化合物13)；(S)-N-(3-((2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)吖丙啶-2-甲酰胺(化合物14)；(R)-N-(3-((2-((4-(4-乙酰哌嗪-1-基)-3-氯苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)吖丙啶-2-甲酰胺(化合物15)；(R)-N-(3-((2-((4-(4-乙酰哌嗪-1-基)-3-氟苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)吖丙啶-2-甲酰胺(化合物16)；(S)-N-(3-((2-((4-(4-乙酰哌嗪-1-基)-3-甲基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)吖丙啶-2-甲酰胺(化合物17)；(R)-N-(3-((2-((4-(4-乙酰哌嗪-1-基)-3-甲基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)吖丙啶-2-甲酰胺(化合物18)；(R)-N-(3-((2-((4-(4-哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)吖丙啶-2-甲酰胺(化合物19)；(S)-N-(3-((2-((4-(4-吗啉-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)吖丙啶-2-甲酰胺(化合物20)；(S)-N-(3-((2-((4-(4-乙酰哌嗪-1-基)-3-氟苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)吖丙啶-2-甲酰胺(化合物21)；(S)-N-(3-((2-((4-(4-乙酰哌嗪-1-基)-3-氯苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)吖丙啶-2-甲酰胺(化合物22)；(R)-N-(3-((5-氯-2-((4-(二甲氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)吖丙啶-2-甲酰胺(化合物23)；(S)-N-(3-((5-氯-2-((4-(二甲氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)吖丙啶-2-甲酰胺(化合物24)；(S)-N-(3-((2-((4-(4-吗啉-1-基)苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)吖丙啶-2-甲酰胺(化合物25)；(S)-N-(3-((2-((4-(4-哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)吖丙啶-2-甲酰胺(化合物26)。本专利技术的另一个目的是提供所述的含吖丙啶环侧链的芳胺嘧啶衍生物或其对应异构体的制备方法，通过以下步骤实现：以5-位取代尿嘧啶1为起始原料，在N，N-二异丙基乙胺为碱三氯氧磷作溶剂条件110℃回流生成5-位取代2,4-二氯嘧啶2，中间体2与单Boc保护的间苯二胺在正丁醇中反应生成4,5-位取代的2-氯嘧啶3，中间体3与取代的苯胺在1N HCl催化下生成2,4,5-位取代的嘧啶4，中间体4在三氟乙酸条件下脱保护得到中间体5，中间体5再与三苯亚甲基保护的吖丙啶-2-酸缩合生成化合物6，化合物6最后脱保护基得到目标产物I。反应式如下：其中，各基团的定义同前通式I所述。本专利技术所涉及的原料或中间体，可直接购买，或按照实施例部分提及的文献方法制备。本专利技术制备方法中所述的式I化合物，可以用有机合成和药物化学领域及技术人员熟知的多种方法制备，可以使用上面所描述的方法来制备本专利技术的化合物，将理解的是当给出典型的或优选的工艺操作条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等等)，还可以使用其他工艺操作条件，除非另有说明。最佳反应条件可以随所用的具体反应物或溶本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含吖丙啶环侧链的芳胺嘧啶衍生物或其对映异构体，其特征在于，结构通式I如下所示：其中：R1为三氟甲基、氯、氢，R2为氢、甲基、甲氧基、氟、氯，R3为乙酰哌嗪基、甲基哌嗪基、吗啉基、哌啶基、二甲胺基。

【技术特征摘要】
1.一种含吖丙啶环侧链的芳胺嘧啶衍生物或其对映异构体，其特征在于，结构通式I如下所示：其中：R1为三氟甲基、氯、氢，R2为氢、甲基、甲氧基、氟、氯，R3为乙酰哌嗪基、甲基哌嗪基、吗啉基、哌啶基、二甲胺基。2.根据权利要求1所述的一种含吖丙啶环侧链的芳胺嘧啶衍生物或其对应异构体，其特征在于：所述的式I化合物为如下任一化合物：(R)-N-(3-((2-((4-(4-乙酰哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)吖丙啶-2-甲酰胺(化合物1)；(R)-N-(3-((2-((4-(4-乙酰哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)吖丙啶-2-甲酰胺(化合物2)；(R)-N-(3-((2-((4-(4-吗啉-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)吖丙啶-2-甲酰胺(化合物3)；(R)-N-(3-((2-((4-(4-乙酰哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)吖丙啶-2-甲酰胺(化合物4)；(R)-N-(3-((2-((4-(4-乙酰哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)吖丙啶-2-甲酰胺(化合物5)；(R)-N-(3-((2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)吖丙啶-2-甲酰胺(化合物6)；(R)-N-(3-((2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)吖丙啶-2-甲酰胺(化合物7)；(S)-N-(3-((2-((4-(4-哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)吖丙啶-2-甲酰胺(化合物8)；(R)-N-(3-((2-((4-(4-乙酰哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)吖丙啶-2-甲酰胺(化合物9)；(R)-N-(3-((2-((4-(4-乙酰哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)吖丙啶-2-甲酰胺(化合物10)；(S)-N-(3-((2-((4-(4-乙酰哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)吖丙啶-2-甲酰胺(化合物11)；(S)-N-(3-((2-((4-(4-乙酰哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)吖丙啶-2-甲酰胺(化合物12)；(S)-N-(3-((2-((4-(4-乙酰哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)吖丙啶-2-甲酰胺(化合物13)；(S)-N-(3-((2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)吖丙啶-2-甲酰胺(化合物14)；(R)-N-(3-((2-((4-(4-乙酰哌嗪-1-基)-3-氯苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)吖丙啶-2-甲酰胺(化合物15...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈文腾，黄卫，邵加安，俞永平，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33