哒嗪酮‑酰胺衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的化合物

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】哒嗪酮-酰胺衍生物本专利技术提供作为IRAK抑制剂的式(I)的哒嗪酮-酰胺衍生物和它们在癌症及与IRAK过表达有关的其它疾病，如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮或狼疮性肾炎的治疗中的用途。背景:激酶催化蛋白质、脂质、糖、核苷和其它细胞代谢物的磷酸化并在真核细胞生理学的所有方面中发挥关键作用。蛋白激酶和脂质激酶尤其参与响应细胞外介体或刺激（如生长因子、细胞因子或趋化因子）控制细胞的活化、生长、分化和存活的信号传导事件。蛋白激酶通常分成两类：优先将酪氨酸残基磷酸化的那些和优先将丝氨酸和/或苏氨酸残基磷酸化的那些。激酶是用于开发抗炎药的重要治疗靶点（Cohen,2009.CurrentOpinioninCellBiology21,1-8)，例如参与获得性和先天性免疫应答的编制（orchestration）的激酶。特别有意义的激酶靶点是IRAK家族的成员。白细胞介素-1受体相关激酶（IRAKs）关键性地参与控制炎症的细胞内信号传导网络的调节（Ringwood和Li,2008.Cytokine42,1-7）。IRAKs在许多细胞类型中表达并可介导来自各种细胞受体，包括toll样受体（TLRs）的信号。IRAK4被认为是在白细胞介素-1（IL-1）受体和除TLR3外的所有toll样受体（TLRs）下游激活的初始蛋白激酶并通过IRAK1的快速激活和IRAK2的较慢激活引发先天免疫系统中的信号传导。首先通过与IL-11型受体共免疫沉淀的IL-1依赖性激酶活性的生物化学提纯识别出IRAK1（Cao等人,1996.Science271(5252):1128-31）。通过与IRAKI同源的序列的人表达序列标签（EST）数据库的研究检索识别出IRAK2（Muzio等人,1997.Science278(5343):1612-5）。使用编码与IRAK1具有显著同源性的多肽的鼠EST序列筛选人植物血凝素活化的外周血白细胞（PBL）cDNA库以识别出IRAK3（也称作IRAKM）（Wesche等人,1999.J.Biol.Chem.274(27):19403-10）。通过对通用cDNA库的IRAK类序列和PCR的数据库研究检索识别出IRAK4（Li等人,2002.Proc.Natl.Acad.Sci.USA99(8):5567-5572）。表达IRAK4的无催化活性突变体而非野生型激酶的小鼠完全抵抗由几种TLR激动剂引起的败血性休克并且它们对IL-1的响应受损。由于基因缺陷而缺乏IRAK4活性的儿童被化脓菌反复感染。IRAK-依赖性TLRs和IL-1Rs看起来对儿童抵抗一些化脓菌的免疫力极其重要，但在成年人对大多数感染的保护性免疫方面起到多余的作用。因此IRAK4抑制剂可能可用于治疗成年人的慢性炎性疾病而不会使他们太易受细菌和病毒感染（Cohen,2009.CurrentOpinioninCellBiology21,1-8）。已经开发出强效的IRAK4抑制剂（Buckley等人,2008.BioorgMedChemLett.18(12):3656-60）。IRAK1对TLR7介导和TLR9介导的IRF7活化和干扰素-α（IFN-α）的生成必不可少，表明IRAK1抑制剂可能可用于治疗系统性红斑狼疮（SLE）。IRAK2在IRAK4下游活化并在促炎细胞因子生成中发挥作用。因此IRAK2抑制剂可能可用于炎性疾病。专利技术概述:根据本专利技术的一个方面，提供式(I)的化合物。根据本专利技术的另一方面，提供适用于治疗和/或预防与IRAK有关的病症的式(I)的化合物。根据本专利技术的另一方面，提供能够调节，尤其是抑制哺乳动物，尤其是人类的疾病状态中IRAK的活性或功能的化合物。根据本专利技术的另一方面，提供治疗和/或预防选自以下的病症的方法：自身免疫病、炎性病症、心血管疾病、神经退行性病症、细菌和病毒感染、过敏、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、肾病、血小板聚集、癌症、移植、精子活力、红细胞缺乏症、移植排斥、肺损伤、呼吸疾病和缺血病况。根据另一方面，本专利技术提供相对于其它亚型对IRAK-4和/或IRAK-1呈选择性的式(I)的化合物。根据本专利技术的另一方面，提供一种药盒或套盒，其包含优选与免疫调节剂组合的至少一种式(I)的化合物。该药盒优选由(a)有效量的式(I)的化合物和/或其可药用衍生物、溶剂合物、盐、水合物和立体异构体，包括它们所有比率的混合物，和(b)有效量的其它药物活性成分的单独包装构成。根据本专利技术的另一方面，提供式(I)和相关式的化合物的合成方法。专利技术详述:在一个实施方案中，本专利技术提供式(I)的化合物及其可药用衍生物、溶剂合物、互变异构体、盐、水合物和立体异构体，包括它们所有比率的混合物其中Z是指基团其中X是CH或N，Y是CH或N，Ra、Rc、R1各自独立地是指H、Hal或A1，Rb是H或烷基A1是具有1至12个C原子的支链或直链烷基，其中一个或多个，如1至7个H原子可以被Hal、ORb、COORb、CN或N(Rb)2替代，且其中一个或多个，优选1至5个CH2基团可以被O、CO、NRb或S、SO、SO2、1,2-、1,3-或1,4-亚苯基、-CH=CH-或-C≡C-替代，且Hal是指F、Cl、Br、I。本专利技术特别包括互变异构形式(I'):如果没有另行指明，烷基是指具有1至12个碳原子，优选1至8个碳原子，最优选1至6个碳原子的碳链。烷基非常优选是指甲基、以及乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基、以及戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1,1-、1,2-或2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-或3,3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-或1,2,2-三甲基丙基。基团O烷基优选是指甲氧基和乙氧基。R优选是甲基、乙基、正丙基或正丁基。Ra优选是H、Hal、ORd或烷基，其中Rd是H、烷基或CORb。R1优选是指H、烷基、Hal、O烷基、ORd或(CH2)nCONHRb或(CH2)nCOORb，其中n是0、1、2、3、4、5或6且Rb如上定义，且其中Rd是H、烷基或CORb。Rb优选是H、甲基或乙基。Z优选是指吡啶基或嘧啶基。在上下文中，除非明确地另行指定，所有基团和指数具有式(I)下指出的含义。通常，式I的化合物携带的取代基越优选，它们就越优选。下面给出式I的优选化合物1至17以及它们的活性（根据实施例18中描述的IRAK1和IRAK4酶分析法获得的IC50值）：*:1µM<IC50<5µM**:0.1µM<IC50<1µM***:IC50<0.1µMn.d:未测定。下列缩写是指下面使用的缩写：Ac（乙酰基）、BINAP（2,2’-双(双苯基膦基)-1,1’-联萘）、dba（二亚苄基丙酮）、Bu（丁基）、tBu（叔丁基）、DCE（二氯乙烷）、DCM（二氯甲烷）、DIEA（二-异丙基乙胺）、DMA（二甲基乙酰胺）、DMSO（二甲亚砜）、DMF（N,N-二甲基甲酰胺）、Dppf（1,1’-双(二苯膦二茂铁)）、EtOAc（乙酸乙酯）、EtOH（乙醇）、g（克）、cHex（环己烷）、HATU本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物及其可药用衍生物、溶剂合物、盐和立体异构体，包括它们所有比率的混合物其中Z是指基团其中X是CH或N，Y是CH或N，Ra、Rc、R1各自独立地是指H、Hal或A1，Rb是H或烷基A1是具有1至12个C原子的支链或直链烷基，其中一个或多个，如1至7个H原子可以被Hal、ORb、COORb、CN或N(Rb)2替代，且其中一个或多个，优选1至5个CH2基团可以被O、CO、NRb或S、SO、SO2、1,2‑、1,3‑或1,4‑亚苯基、‑CH=CH‑或‑C≡C‑替代，且Hal是指F、Cl、Br、I。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.02.07 EP 13154390.21.式(I)的化合物及其可药用盐其中Z是指基团其中X是CH或N，Y是CH或N，Ra、Rc、R1各自独立地是指H、Hal或A1，Rb是H或具有1至12个C原子的烷基，A1是具有1至12个C原子的支链或直链烷基，其中1至7个H原子可以被Hal、ORb、COORb、CN或N(Rb)2替代，且其中1至5个CH2基团可以被O、CO、NRb或S、SO、SO2、1,2-、1,3-或1,4-亚苯基、-CH＝CH-或-C≡C-替代，且Hal是指F、Cl、Br、I。2.根据权利要求1的式(I)的化合物，其中Ra是Hal、ORd或具有1至12个C原子的支链或直链烷基，其中Rd是H、具有1至12个C原子的烷基或COH或CO烷基。3.根据权利要求1或2的式(I)的化合物，其中R1是指H、具有1至12个C原子的支链或直链烷基、Hal、O烷基、ORd或(CH2)nCONHRb或(CH2)nCOORb，其中n是0、1、2、3、4、5或6且Rb如上定义，且其中Rd是H、具有1至12个C原子的烷基或CORb。4.根据权利要求1或2的式(I)的化合物，其中Z是吡啶基或嘧啶基。5.式(I)的化合物，其选自：及其可药用盐。6.根据权利要求1-5任一项的式(I)的化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗或预防炎性疾病、自身免疫病、癌症或多发性硬化症。7.根据权利要求6的用途，其中所述炎性疾病、自身免疫病选自哮喘、类风湿性关节炎、急性播散性脑脊髓炎、阿狄森氏病、斑秃、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳病、大疱性类天疱疮、白塞氏病、乳糜泻、抗-转谷氨酰胺酶、查加斯病、慢性阻塞性肺病、...

【专利技术属性】
技术研发人员：C若朗勒布伦，S库尔卡尼，S克罗西尼纳尼，
申请(专利权)人：默克专利股份公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE