【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及式(i)的化合物其中w1、w2、w3、w4、r1、r2、r3、r4、r5、r6和m具有根据权利要求所述的含义，和/或其生理上可接受的盐。式(i)的化合物可用作srpk抑制剂。本专利技术的目的还有包含式(i)的化合物的药物组合物，以及式(i)的化合物用于治疗过度增殖性病症的用途。
技术介绍
1、蛋白激酶构成了一个负责控制细胞内的各种信号转导过程的结构相关酶的大家族(g hardie和s hanks 1995,the protein kinase facts book.i和ii,academic press,san diego,ca)。激酶可根据其磷酸化的底物分类为各个家族(例如蛋白-酪氨酸、蛋白-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)。已经鉴定了通常对应于这些激酶家族的每一个的序列基序(例如hanks和hunter,faseb j 1995,9:576-596；knighton等人,science 1991,253:407-414；hiles等人,cell 1992,70:419-429；kunz等人,cell 1993,73:585-596；garcia-bustos等人,embo j 1994,13:2352-2361)。
2、蛋白激酶可以通过其调控机制来表征。这些机制包括例如自身磷酸化、通过其他激酶的转磷酸化、蛋白-蛋白相互作用、蛋白-脂质相互作用和蛋白-多核苷酸相互作用。单个蛋白激酶可能受到多于一种机制的调控。
3、激酶通过向靶蛋白添加磷酸基团来调控许多不同的细胞过程，包括但不限于增殖、分化、凋亡、
4、丝氨酸-精氨酸蛋白激酶(srpk)是丝氨酸-苏氨酸激酶的一个亚家族，其使丝氨酸-精氨酸二肽基序中的丝氨酸磷酸化。srpk被描述为改变体细胞和精细胞中的组成型和选择性mrna剪接和成熟以及染色质重组、细胞周期和p53调控(t giannakouros,enikolakaki,i mylonis,e georgatsou,febs journal 2011,278:570–586)。由于srpk与促进癌症生长有关，因此srpk抑制可能是一种有效的治疗(ip nikas,sc themistocleous,sapaschou,ki tsamis,hs ryu,cells 2020,9(1):19；g wang,w sheng,x shi,x li,j zhou,m dong,the febs journal 2019,286:1668–1682；t arends,jm taliaferro,epetermann,jr knapp,b o’connor,rm torres,jr hagman,biorxiv 759829)。表征得最好的家族成员是srpk1、srpk2和srpk3。
5、本领域中描述了若干种不同的具有srpk抑制活性的小分子。然而，现有的srpk抑制剂缺乏效力和/或选择性(t fukuhara,t hosoya,s shimizu,k sumi,t oshiro,yyoshinaka,m suzuki,n yamamoto,la herzenberg,la herzenberg,m hagiwara,pnas2006,103(30):11329-11333；rp siqueira等人,eur j med chem2017,134:97-109；jbatson等人,acs chem.biol.2017,12(3):825–832；jm hatcher,cell chembio2018,25(4):460-470)。具体而言，srpk抑制剂通常显示出针对结构相关的clk或dyrk蛋白的交叉反应性。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是发现具有有价值的性质的新化合物，特别是可用于制备药物的那些。出乎意料地发现，根据本专利技术的化合物及其盐具有非常有价值的药理学性质，同时是良好耐受的。特别地，它们充当srpk抑制剂。本专利技术涉及式(i)的化合物
2、
3、其中w1、w2、w3、w4彼此独立地表示n或ch；r1表示nyso2y或y；r2、r4表示y；r3表示y或hal；r2、r3一起还表示-(cy)2-或-(cr7)-(cy)2-；r5、r6彼此独立地表示hal、y或het；r7表示y或＝o；y表示h或a；a表示具有1-10个c原子的非支链或支链烃基，其中1-7个h原子可以彼此独立地被hal置换；het表示具有2-5个c原子和1-3个n、o和/或s原子的任选取代的、饱和的、不饱和的或芳香族的单环5-6元杂环；hal表示f、cl、br或i；并且m表示0、1、2或3；和/或其生理上可接受的盐；条件是排除
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1.式(I)的化合物
2.根据权利要求1所述的化合物，其中W2表示CH，并且W1、W3和/或W4表示N。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1表示NASO2A。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R2、R3和/或R4表示H，或者R2、R3一起表示-(CY)2-，条件是W4表示N。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R5、R6彼此独立地表示Hal或A，和/或m表示0或1。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其具有子式(I-A)
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其选自：
8.一种用于制备式(I)的化合物的方法，其包括以下步骤：
9.包含至少一种根据权利要求1至7中任一项所述的化合物和/或其生理上可接受的盐的药物。
10.药物组合物，其包含任选地与一种或多种其他活性成分组合的作为活性成分的至少一种根据权利要求1至7中任一项所述的化合物和/或其生理上可接受的盐，以及药学上可耐受的赋形剂。
11.根据权利要求1至7
12.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物和/或其生理上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于预防性或治疗性治疗和/或监测由SRPK活性引起、介导和/或增殖的疾病。
13.一种用于治疗由SRPK活性引起、介导和/或增殖的疾病的方法，其中将至少一种根据权利要求1至7中任一项所述的化合物和/或其生理上可接受的盐施用于需要这种治疗的哺乳动物。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述疾病选自：过度增殖性病症、癌症、转移瘤、肿瘤、血管生成障碍、肿瘤血管生成、良性增生、血管瘤、胶质瘤、黑色素瘤、卡波西肉瘤、与血管发生或血管生成有关的前列腺疾病、炎症、胰腺炎、视网膜病变、早产儿视网膜病变、糖尿病性视网膜病变、糖尿病、疼痛、再狭窄、银屑病、湿疹、硬皮病和年龄相关性黄斑变性。
15.一种用于抑制SRPK的方法，其中将表达SRPK的系统与至少一种根据权利要求1至7中任一项所述的化合物和/或其生理上可接受的盐在使得SRPK被抑制的条件下接触。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.式(i)的化合物
2.根据权利要求1所述的化合物，其中w2表示ch，并且w1、w3和/或w4表示n。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中r1表示naso2a。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中r2、r3和/或r4表示h，或者r2、r3一起表示-(cy)2-，条件是w4表示n。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中r5、r6彼此独立地表示hal或a，和/或m表示0或1。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其具有子式(i-a)
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其选自：
8.一种用于制备式(i)的化合物的方法，其包括以下步骤：
9.包含至少一种根据权利要求1至7中任一项所述的化合物和/或其生理上可接受的盐的药物。
10.药物组合物，其包含任选地与一种或多种其他活性成分组合的作为活性成分的至少一种根据权利要求1至7中任一项所述的化合物和/或其生理上可接受的盐，以及药学上可耐受的赋形剂。
11.根据权利要求1至7中任一项所...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·莱恩德克，T·海因里希，
申请(专利权)人：默克专利股份公司，
类型：发明
国别省市：
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