一种抗癌抑制剂中间体的合成方法技术

本发明专利技术涉及用作抗癌抑制剂中间体的式(III)所示异喹啉酮衍生物的合成方法，包括：在反应溶剂中，于催化剂、含氮配体、酸性添加剂和4‑二甲氨基吡啶存在下，式(I)化合物与式(II)化合物反应后经后处理，得到式(III)化合物，

Synthetic method of anticancer inhibitor intermediate

The present invention relates to an anti-cancer inhibitor intermediate type (III) including the synthesis method, shown isoquinolone derivatives in the reaction solvent, catalyst, nitrogen containing ligands, in the presence of acidic additives and 4 two dimethylamino pyridine, type (I) and compound (II) compounds after reaction postprocessing, get the formula (III) compounds,

【技术实现步骤摘要】
一种抗癌抑制剂中间体的合成方法
本专利技术涉及一种含氮稠环化合物的合成方法，特别地涉及一种用作抗癌抑制剂中间体的3-芳基取代异喹啉酮衍生物的合成方法，属于药物中间体化合物和有机合成

技术介绍
异喹啉酮类结构在药物化学中是一类非常重要的活性结构，含有异喹啉酮结构的化合物广泛存在于多种天然产物中，其具有多种药物活性，例如治疗高血压、抗菌、抗肿瘤、抑制焦虑、多种受体拮抗剂等等，从而受到了广泛关注。通过对异喹啉酮结构进行进一步的后续结构改进，从而可以得到多种药物，例如通过异喹啉酮母体结构，便可得到如下的四种药物：上述四种化合物均可用作抗癌抑制剂，在肿瘤治疗领域具有良好的药物活性和研究价值。正是由于异喹啉酮化合物的如此重要作用和良好的治疗效果，人们对于其合成方法进行了大量的深入研究，并取得了诸多的研究成果，例如如下现有技术文献：(a)Glushkov,V.A.；Shklyaev,Y.V.Chem.Heterocycl.Compd.2001,37,663。(b)Nakamura,I.；Yamamoto,Y.Chem.Rev.2004,104,2127。(c)Sadig,J.E.R.；Willis,M.C.Synthesis,2011,1。(d)YouzhiWu,Y.；Sun,P.；Zhang,K.；Yang,T.；Yao,H.；Lin,A.J.Org.Chem.2016,81,2166。(e)Grigg,R.；Elboray,E.E.；Akkarasamiyo,S.；Chuanopparat,N.；Dondas,H.A.；Abbas-Temirek,H.H.；Fishwick,C.W.G.；Aly,M.F.；KongkathipB.；Kongkathip,N.Chem.Commun.2016,52,164。(f)Dhanasekaran,S.；Suneja,A.；Bisai,V.；Singh,V.K.Org.Lett.2016,18,634。(g)Wang,D.；Zhang,R.；Deng,R.；Lin,S.；Guo,S.；Yan,Z.J.Org.Chem.2016,ASAP,DOI:10.1021/acs.joc.6b02145。如上所述，虽然现有技术中公开了合成异喹啉酮衍生物的多种方法，但对于异喹啉酮衍生物的新型合成方法，仍存在继续研究的必要，这对于其合成方法的拓展、底物的多样性选择，含有该结构药物的研发等等都具有重要的意义，也是目前本领域中的研究热点和重点，更是本专利技术得以完成的动力所在和基础所倚。
技术实现思路
如上所述，为了寻求异喹啉酮衍生物的新型合成方法，本专利技术人进行了大量的深入研究，在付出创造性劳动后，从而完成了本专利技术。具体而言，本专利技术涉及一种可用作抗癌抑制剂中间体的下式(III)所示3-芳基取代异喹啉酮衍生物的合成方法，所述方法包括：在反应溶剂中，于催化剂、含氮配体、酸性添加剂和4-二甲氨基吡啶的存在下，下式(I)化合物与下式(II)化合物发生反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)异喹啉酮化合物，其中，R1为C1-C6烷基；R2为H、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或者R2连同其所取代的苯基一起形成萘基(即产物异喹啉酮的3-位被萘基所取代)；M为碱金属元素，例如可为Li、Na或K。下面，对上述取代基R1-R2的定义进行详细描述。所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等；所述C1-C6烷氧基的含义是指具有上述含义的C1-C6烷基与氧原子相连后得到的基团；卤素是指卤族元素，例如可为氟、氯、溴或碘等。在本专利技术的所述3-芳基取代异喹啉酮衍生物的合成方法中，所述催化剂为乙酸钯(Pd(OAc)2)、三氟乙酸钯(Pd(TFA)2)或乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)中的任意一种，最优选为三氟乙酸钯(Pd(TFA)2)。在本专利技术的所述3-芳基取代异喹啉酮衍生物的合成方法中，所述含氮配体为下式L1-L4中的任意一种，所述含氮配体最优选为L1。在本专利技术的所述3-芳基取代异喹啉酮衍生物的合成方法中，所述酸性添加剂为三氟乙酸、乙酸或对甲苯磺酸中的任意一种，最优选为三氟乙酸。在本专利技术的所述3-芳基取代异喹啉酮衍生物的合成方法中，所述反应溶剂为四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、水、乙腈、1,4-二氧六环、二甲基乙酰胺(DMA)、苯、乙醇或甲苯中的任意一种或任意多种的混合物，最优选为四氢呋喃(THF)。其中，所述反应溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详细描述。在本专利技术的所述3-芳基取代异喹啉酮衍生物的合成方法中，所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比并没有严格的限定，但优选式(II)化合物过量，例如两者的摩尔比为1:1.5-2.5，例如可为1:1.5、1:2或1:2.5。在本专利技术的所述3-芳基取代异喹啉酮衍生物的合成方法中，所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.05-0.15，例如可为1:0.05、1:0.1或1:0.15。在本专利技术的所述3-芳基取代异喹啉酮衍生物的合成方法中，所述式(I)化合物与含氮配体的摩尔比为1:0.1-0.3，例如可为1:0.1、1:0.2或1:0.3。在本专利技术的所述3-芳基取代异喹啉酮衍生物的合成方法中，以毫摩尔(mmol)计的所述式(I)化合物与以体积毫升(ml)计的酸性促进剂的比为1:0.5-1，例如可为1:0.5、1:0.75或1:0.1。在本专利技术的所述3-芳基取代异喹啉酮衍生物的合成方法中，所述式(I)化合物与4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1:0.7-1，例如可为1:0.7、1:0.8、1:0.9或1:1。在本专利技术的所述3-芳基取代异喹啉酮衍生物的合成方法中，反应温度为60-100℃，例如可为60℃、80℃或100℃。在本专利技术的所述3-芳基取代异喹啉酮衍生物的合成方法中，反应时间为10-25小时，例如可为10小时、15小时、20小时或25小时。在本专利技术的所述3-芳基取代异喹啉酮衍生物的合成方法中，反应结束后的后处理可具体如下：反应结束后，将反应体系冷却至室温，并将其中和至pH值为中性(这是常规技术手段，不再赘述)，乙酸乙酯萃取，分离出的有机相用无水硫酸钠干燥，经旋转蒸发仪减压浓缩，残留物过300-400目硅胶柱层析，以体积比3:1的石油醚和丙酮的混合物为洗脱液，再次减压浓缩，即得到所述式(III)化合物。综上所述，本专利技术提供了一种可用作抗癌抑制剂中间体的3-芳基取代异喹啉酮衍生物的合成方法，所述方法通过独特的反应底物、催化剂、含氮配体、酸性添加剂和4-二甲氨基吡啶以及反应溶剂等的综合选择与相互作用，从而拓展了底物的范围，并以良好的产率得到了3-芳基取代异喹啉酮衍生物，为异喹啉酮结构化合物的全新合成和抗癌抑制剂的药物研发和合成(该异喹啉酮化合物可用来后续合成上述的CWJ-a-5等多种抗肿瘤药物)提供了更为形式多样的中间体，具有良好的研究价值和应用潜力。具体实施方式下面通过具体的实施例对本专利技术进行本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式(III)所示3‑芳基取代异喹啉酮衍生物的合成方法，所述方法包括：在反应溶剂中，于催化剂、含氮配体、酸性添加剂和4‑二甲氨基吡啶的存在下，下式(I)化合物与下式(II)化合物发生反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)异喹啉酮化合物，

【技术特征摘要】
1.一种下式(III)所示3-芳基取代异喹啉酮衍生物的合成方法，所述方法包括：在反应溶剂中，于催化剂、含氮配体、酸性添加剂和4-二甲氨基吡啶的存在下，下式(I)化合物与下式(II)化合物发生反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)异喹啉酮化合物，其中，R1为C1-C6烷基；R2为H、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或者R2连同其所取代的苯基一起形成萘基；M为碱金属元素。2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述催化剂为乙酸钯(Pd(OAc)2)、三氟乙酸钯(Pd(TFA)2)或乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)中的任意一种，最优选为三氟乙酸钯(Pd(TFA)2)。3.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述含氮配体为下式L1-L4中的任意一种，所述含氮配体最优选为L1。4.如权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于：所述酸性添加剂为三氟乙酸、乙酸或对甲苯磺酸中的任意一种，最优选为三氟乙酸。5.如权利要求1-4任一...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄义星，余兴芳，张月雷，
申请(专利权)人：温州医科大学附属第二医院，
类型：发明
国别省市：浙江,33