一种雷米普利关键中间体的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种雷米普利关键中间体的合成方法，该雷米普利关键中间体为2‑氮杂双环[3.3.0]辛烷‑3‑羧酸盐酸盐。它以N‑苯甲酰甘氨酸为原料依次通过脱水环合、甲醛缩合、水解、消除、迈克尔加成、环合、钯碳催化氢化还原得到2‑氮杂双环[3.3.0]辛烷‑3‑羧酸盐酸盐。本发明专利技术公开的雷米普利关键中间体合成方法所需要的原料及试剂廉价易得、收率较高、操作简单、成本低、适合工业化生产。

A synthetic method of key intermediate of ramipril

The invention discloses a method for synthesizing key intermediate key intermediates of ramipril, the ramipril 2 aza bicyclo [3.3.0] octane 3 acid hydrochloride. It takes N Benzoylglycine as raw materials followed by dehydration cyclization, condensation, hydrolysis, formaldehyde elimination, Michael addition, cyclization, catalytic hydrogenation of 2 palladium carbon 3-azabicyclo [3.3.0] octane 3 acid hydrochloride. Materials and reagents of key intermediates of ramipril synthesis disclosed by the invention need cheap, high yield, simple operation, low cost, suitable for industrialized production.

【技术实现步骤摘要】
一种雷米普利关键中间体的合成方法
本专利技术涉及医药化工中间体合成领域，特别是一种雷米普利关键中间体2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸盐酸盐的合成方法。技术背景血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂通过作用于肾素-血管紧张素系统，抑制血管紧张素转化酶的活性，减少血管紧张素II的生成，达到降血压和抗心衰的目的。目前该类药物主要有卡托普利、依那普利、雷米普利、培哚普利等，该类药物降压显著，市场需求量大。雷米普利(Ramipril)是由德国赫斯特公司研发的一种治疗中轻度及原发性高血压及中度和恶性充血性心力衰竭的首选药物。该药物具有起效快、作用强、毒副作用小和作用时间长等特点。化学名为：(S)-2-[N-(1-乙氧羰基-3-苯基-丙基)丙氨酰基]-2-氮杂二环[3.3.0]辛烷-3-羧酸，CAS号：87333-19-5，结构如下所示：2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸盐酸盐(I)是合成雷米普利的关键中间体。目前该中间体主要有以下几种化学合成方法：(1)以环戊酮为起始原料，与吗啉发生亲核取代后，再与2-乙酰氨基-3-氯丙酸甲酯发生亲核取代反应，再经过酸水解、环合和氢化得到2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸盐酸盐。该方法操作繁琐，产率较低(Urbach.H.J.；Henning.R.；Winfried.H.[P].DE3431541A1.1986-03-06.)；(2)以环戊酮为起始原料，经过Claisen酮酯缩合反应合成α-亚甲基环酮，再与活泼的亚甲基化合物2-乙酰氨基丙二酸二甲酯发生迈克尔加成，接着在酸性条件下发生脱羧和环合反应，最后氢化得2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸盐酸盐，总收率33％。尽管该路线总收率较高，但是原料较昂贵，原子经济性较低，较难适应工业化生产(汤爱华.[硕士学位论文].山东大学,2007.)；(3)以Vilsmeier试剂对环戊酮进行氯化甲酰化反应，再与苯甲酰甘氨酸进行Erlenmeyer反应，再通过醇解、氢化、水解、环合和氢化得到2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸盐酸盐，总收率为22.2％。该方法反应步骤较多，且使用了有毒有害试剂，不利于环境保护(US2011/0257408A1)；(4)以氰基乙酸乙酯为起始原料，先水解成酰胺类化合物，然后与多聚甲醛进行缩合反应得到不饱和羰基化合物，再与N-环戊烯基吗啉发生迈克尔加成反应后，最后进行Hoffmann降解、环合和氢化得到2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸盐酸盐，总收率为25.8％。该方法虽然反应步骤较少，收率较高，但是使用了较昂贵的和有害的试剂，致使生产成本较高和不利于环保(CN101514181A)。以上合成方法存在的问题有：产率较低，分离困难，环境不友好。本专利技术专利，主要提供了一条简便、高效制备雷米普利中间体的合成工艺。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题：提供一种以N-苯甲酰甘氨酸为起始原料制备雷米普利中间体2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸盐酸盐的方法，该方法具有工艺简单、操作方便、收率较高、成本较低等特点。本专利技术采用的技术方案如下：一种式(I)所示的雷米普利关键中间体的合成方法，具体反应过程如下：以式(II)所示的N-苯甲酰甘氨酸为原料，依次通过脱水环合、缩合、酯化、消除、迈克尔加成及催化氢化反应得到式(I)所示的雷米普利关键中间体。本专利技术所述的式(I)所示的雷米普利关键中间体的合成方法具体按以下步骤进行：(1)以式(II)所示的N-苯甲酰甘氨酸为原料，在脱水剂A作用下于有机溶剂A中反应完全后，干燥，过滤，经甲醇重结晶得到式(III)所示的2-苯基恶唑-5-(4H)-酮；(2)将式(III)所示的化合物在碱性物质A下与甲醛缩合反应10～17h，浓缩除去水和吡啶，加入碱性溶液调节pH至8～11，继续室温搅拌1～4h，加入萃取剂A萃取，取水层用盐酸调节pH至5～6后得到式(IV)所示的N-苯甲酰丝氨酸,；(3)将式(IV)所示的化合物在酯化试剂作用下与甲醇发生酯化反应20～24h后，经冷却、浓缩除去甲醇、水洗、干燥、过滤烘干后得到式(V)所示的N-苯甲酰丝氨酸甲酯；(4)将式(V)所示的化合物在脱水剂B和氯化亚铜催化剂的作用下于有机溶剂B中发生消除反应，反应10～15h后，水洗，干燥，过滤浓缩再经过柱层析生成式(VI)所示的2-苯甲酰氨基丙烯酸甲酯；(5)将式(VI)所示的化合物在碱性物质B和溶剂A中与N-环戊烯基吗啉发生迈克尔加成反应后，浓缩，加醋酸升温回流，萃取剂B萃取，取有机层干燥，过滤浓缩后得到式(VII)所示的化合物；(6)将式(VII)所示的化合物在酸性条件下环合，然后萃取剂C萃取，取水层浓缩、干燥得到固体产物，再加入钯碳催化剂于溶剂B中进行钯碳催化氢化还原反应，冷却至常温后过滤浓缩，浓缩物用乙酸乙酯重结晶得到式(I)所示的雷米普利关键中间体，即2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸盐酸盐。进一步，本专利技术步骤(1)中，所述脱水剂A为N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、醋酐、氯甲酸乙酯或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，优选为醋酐；所述有机溶剂A为乙酸乙酯、乙酸甲酯、苯、氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、氯苯、甲苯、二甲苯、甲醇或乙醇，优选为乙酸乙酯。再进一步，本专利技术步骤(2)中，所述碱性物质A为三乙胺、DBU、DBN、吡啶、N,N'-二异丙基乙基胺、N,N'-二异丙基甲基胺、二甲基乙基胺、咪唑、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾，优选为吡啶。更进一步，本专利技术步骤(3)中，所述酯化试剂为浓硫酸、磷酸、二氯亚砜、氯化氢、溴化氢或硫酸氢钠，优选为二氯亚砜。本专利技术步骤(4)中，所述脱水剂B推荐为N,N'-二环己基碳二亚胺(DDC)、醋酐、氯甲酸乙酯、二碳酸二叔丁酯或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，优选为N,N'-二环己基碳二亚胺；所述有机溶剂B选自乙酸乙酯、苯、乙醇、甲醇、氯仿、乙酸甲酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、氯苯、环己烷、正己烷、甲苯或二甲苯，优选为二氯甲烷。进一步，本专利技术步骤(5)中，所述碱性物质B为三乙胺、DBU、吡啶、二异丙基乙基胺、碳酸氢钠、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠或碳酸钠，优选为三乙胺；所述溶剂选自水、二氯甲烷、氯仿、2-甲基四氢呋喃、乙醇、甲醇、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、环己烷、正己烷、乙腈或甲基叔丁基醚，优选为甲醇。再进一步，本专利技术步骤(6)中，所述有机溶剂C为水、甲醇、乙醇、异丙醇、苄醇或叔丁醇。本专利技术所述萃取剂A和萃取剂B推荐为乙酸乙酯，所述萃取剂C推荐为甲基叔丁基醚。进一步，本专利技术步骤(1)中所述脱水剂A以式(II)所示的化合物的物质的量计为50～140mL/mol；步骤(2)中所述碱性物质A以式(III)所示的化合物的理论物质的量计为40～161mL/mol；步骤(2)中所述甲醛以水溶液形式加入，质量分数为35％，其体积用量以式(III)所示化合物的质量计为1～3mL/g；步骤(3)中所述酯化试剂与式(IV)所示化合物的理论物质的量比为1.0～2.5：1；步骤(4)中所述式(V)所示的化合物与脱水剂B的理论物质的量比为1:0.5～3本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)所示的雷米普利关键中间体的合成方法，其特征在于，以式(II)所示的N‑苯甲酰甘氨酸为原料，依次通过脱水环合、缩合、酯化、消除、迈克尔加成及催化氢化反应得到式(I)所示的雷米普利关键中间体。

【技术特征摘要】
1.一种式(I)所示的雷米普利关键中间体的合成方法，其特征在于，以式(II)所示的N-苯甲酰甘氨酸为原料，依次通过脱水环合、缩合、酯化、消除、迈克尔加成及催化氢化反应得到式(I)所示的雷米普利关键中间体。2.一种如权利要求1所述的式(I)所示的雷米普利关键中间体的合成方法，其特征在于所述方法具体按以下步骤进行：(1)以式(II)所示的N-苯甲酰甘氨酸为原料，在脱水剂A作用下于有机溶剂A中反应完全后，干燥，过滤，经甲醇重结晶得到式(III)所示的2-苯基恶唑-5-(4H)-酮；(2)将式(III)所示的化合物在碱性物质A下与甲醛缩合反应10～17h，浓缩除去水和吡啶，加入碱性溶液调节pH至8～11，继续室温搅拌1～4h，加入萃取剂A萃取，取水层用盐酸调节pH至5～6后得到式(IV)所示的N-苯甲酰丝氨酸,；(3)将式(IV)所示的化合物在酯化试剂作用下与甲醇发生酯化反应20～24h后，经冷却、浓缩除去甲醇、水洗、干燥、过滤烘干后得到式(V)所示的N-苯甲酰丝氨酸甲酯；(4)将式(V)所示的化合物在脱水剂B和氯化亚铜催化剂的作用下于有机溶剂B中发生消除反应，反应10～15h后，水洗，干燥，过滤浓缩再经过柱层析生成式(VI)所示的2-苯甲酰氨基丙烯酸甲酯；(5)将式(VI)所示的化合物在碱性物质B和溶剂A中与N-环戊烯基吗啉发生迈克尔加成反应后，浓缩，加醋酸升温回流，萃取剂B萃取，取有机层干燥，过滤浓缩后得到式(VII)所示的化合物；(6)将式(VII)所示的化合物在酸性条件下环合，然后萃取剂C萃取，取水层浓缩、干燥得到固体产物，再加入钯碳催化剂于溶剂B中进行钯碳催化氢化还原反应，冷却至常温后过滤浓缩，浓缩物用乙酸乙酯重结晶得到式(I)所示的雷米普利关键中间体，即2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸盐酸盐。3.根据权利要求2所述的雷米普利关键中间体的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述脱水剂A为N,N'-二环己基碳二亚胺、醋酐、氯甲酸乙酯或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐；所述有机溶剂A为乙酸乙酯、乙酸甲酯、苯、氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、氯苯、甲苯、二甲苯、甲醇或乙醇。4.根据权利要求2所述的雷米普利关键中间体的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述碱性物质A为三乙胺、DBU、DBN、吡啶、N,N'-二异丙基乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：李坚军，苏为科，陆海波，刘文中，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33