【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
本专利技术涉及药学上有效的大环内酯化合物的合成中有用的中间体和合成大环内酯化合物的方法。软海绵素B(HalichondrinB)是最初分离自海生海绵冈田软海绵(Halichondriaokadai)的有力抗癌剂,并随后在Axinella属海绵(Axinellasp.)、Phakelliacarteri和Lissodendoryx属海绵(Lissodendoryxsp)中发现。软海绵素B的完整合成公开于1992年(Aicher,T.D.等,J.Am.Chem.Soc.114:3162-3164)。甲磺酸艾日布林(也称为E7389和B1939的甲磺酸盐)是一种非紫杉烷微管动力学抑制剂,其为软海绵素B的结构简化的合成类似物。用于合成甲磺酸艾日布林和其它软海绵素B类似物的方法和中间体见述于:国际公布号WO2005/118565、WO2009/046308、WO2009/064029和WO2009/124237;美国专利号6,214,865;Austad等,Synlett24(3):333-337,2013;Austad等,Synlett.24(3):327-332,2013;和Chase等,Synlett24(3):323-326,2013;上述文件各自通过引用以其整体结合到本文中。需要合成软海绵素B类似物(特别是艾日布林)的新方法。专利技术概述大体上,本专利技术提供用于艾日布林或其药学上可接受的盐(例如,甲磺酸艾日布林)的合成中的中间体的大环化( ...
【技术保护点】
一种制备艾日布林的合成中的中间体的方法,所述方法包括对非大环中间体进行大环化反应,所述大环化反应通过形成艾日布林结构中的C.15‑C.16、C.2‑C.3、C.3‑C.4、C.19‑C.20、C.0‑C.1或C.26‑C.27键来产生所述艾日布林的合成中的中间体。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.11.04 US 61/8996971.一种制备艾日布林的合成中的中间体的方法,所述方法包括对非大环中间体进行大
环化反应,所述大环化反应通过形成艾日布林结构中的C.15-C.16、C.2-C.3、C.3-C.4、
C.19-C.20、C.0-C.1或C.26-C.27键来产生所述艾日布林的合成中的中间体。
2.权利要求1的方法,其中所述进行所述大环化反应包括使所述非大环中间体与烯烃
复分解催化剂接触。
3.权利要求2的方法,其中所述非大环中间体是式(IA)的化合物或其盐:
(IA),
其中
R1是H或-CH2X1CH2CH=CH2,其中X1是O、–C(R9)2–或NP5,且其中各R9独立地是H或–COOR10,P5是N-保护基,和R10是C1-6烷基;
(a1)R2是H或羟基保护基,R3是C1-6烷基醚,和R4是H;
(a2)R2是H或羟基保护基,R3与R4组合形成双键;
或
(a3)R2与R3组合形成键,和R4是H;
(b1)R5是H或羟基保护基,R6与R7组合形成双键;
或
(b2)R5与R6组合形成键,和R7是H;
(c1)R8是H,和P4是H或羟基保护基;
或
(c2)R8与P4组合形成双键;
各P3独立地是H或羟基保护基;和
X是O,和
P1和P2的每一个独立地是H或羟基保护基,
或
P1和P2连同各自连接的原子组合形成环状被保护的二醇;
或
X是N,和
P1是H或羟基保护基,X与P2组合形成任选被掩蔽的氨基;
或
P1和P2连同各自连接的原子组合形成缩醛胺或1,3-噁唑烷-2-酮-5-基;和
其中所述艾日布林的合成中的中间体是式(IB)化合物或其盐:
(IB)。
4.权利要求3的方法,其中各P3和P4独立地是羟基保护基。
5.权利要求3或4的方法,其中P1和P2的至少一个是羟基保护基。
6.权利要求3~5中任一项的方法,其中R2与R3组合形成键,和R4是H。
7.权利要求3~6中任一项的方法,其中R5与R6组合形成键,和R7是H。
8.权利要求1的方法,其中所述进行所述大环化反应包括使所述非大环中间体与有机
碱和路易斯酸接触。
9.权利要求8的方法,其中所述非大环中间体是式(IIA)的化合物或其盐:
(IIA),
其中
各R独立地是任选取代的烷基或任选取代的芳基;
(i)R1是H或羟基保护基,R2与R3组合形成双键;
或
(ii)R1与R2组合形成键,和R3是H;
各P3独立地是H或羟基保护基,和X2是氧代基;或两个P3基团和X2连同各自连接的原子组
合形成缩酮;
P4是H或羟基保护基;和
X是O,和
P1和P2的每一个独立地是H或羟基保护基,
或
P1和P2连同各自连接的原子组合形成环状被保护的二醇;
或
X是N,和
P1是H或羟基保护基,X与P2组合形成任选被掩蔽的氨基;
或
P1和P2连同各自连接的原子组合形成缩醛胺或1,3-噁唑烷-2-酮-5-基;和
其中所述艾日布林的合成中的中间体是式(IIB)化合物或其盐:
(IIB)。
10.权利要求9的方法,其中各R是任选取代的C1-6烷基。
11.权利要求9或10的方法,其中P1和P2的至少一个是羟基保护基。
12.权利要求9~11中任一项的方法,其中两个P3基团和X2连同各自连接的原子组合形成
缩酮。
13.权利要求9~12中任一项的方法,其中P4是羟基保护基。
14.权利要求8~13中任一项的方法,其中所述有机碱是DBU或三乙基胺。
15.权利要求8~14中任一项的方法,其中所述路易斯酸是Li或Zn的盐。
16.权利要求2的方法,其中所述非大环中间体是式(IIIA)的化合物或其盐:
(IIIA),
其中
(i)R1是H或羟基保护基,R2与R3组合形成双键;
或
(ii)R1与R2组合形成键,和R3是H;
X3是氧代基,或X3与其连接的碳原子组合形成缩酮、酮缩硫醇或–(CH(OP5))–,其中P5是H
或羟基保护基;
各P3独立地是H或羟基保护基,和X2是氧代基;或两个P3基团和X2连同各自连接的原子组
合形成缩酮;
P4是H或羟基保护基;和
X是O,和
P1和P2的每一个独立地是H或羟基保护基,
或
P1和P2连同各自连接的原子组合形成环状被保护的二醇;
或
X是N,和
P1是H或羟基保护基,X与P2组合形成任选被掩蔽的氨基;
或
P1和P2连同各自连接的原子组合形成缩醛胺或1,3-噁唑烷-2-酮-5-基;和
其中所述艾日布林的合成中的中间体是式(IIIB)的化合物或其盐:
(IIIB)。
17.权利要求16的方法,其中P4是羟基保护基。
18.权利要求16或17的方法,其中两个P3基团和X2连同各自连接的原子组合形成缩酮。
19.权利要求16~18中任一项的方法,其中P1和P2的至少一个是羟基保护基。
20.权利要求16~19中任一项的方法,其中X3与其连接的碳原子组合形成–(CH(OP5))–。
21.权利要求16~20中任一项的方法,其中R1与R2组合形成键,和R3是H。
22.权利要求2-7和16-21中任一项的方法,其中所述烯烃复分解催化剂是钌-碳烯络合
物。
23.权利要求1的方法,其中所述进行所述大环化反应包括使所述非大环中间体与Cr
(II)盐和Ni(II)盐接触。
24.权利要求23的方法,其中所述非大环中间体是式(IVA)的化合物或其盐:
(IVA),
其中
Y是碘、溴或三氟甲磺酸酯基;
a表示R立体异构中心,和Z是磺酸酯基、氯、溴或碘;或a表示S立体异构中心,和Z是OR1,
其中R1是羟基保护基;
(i)R2是H或羟基保护基,R3与R4组合形成双键;
或
(ii)R2与R3组合形成键,和R4是H;
各P3独立地是H或羟基保护基,和X2是氧代基;或两个P3基团和X2连同各自连接的原子组
合形成缩酮;和
X是O,和
P1和P2的每一个独立地是H或羟基保护基,
或
P1和P2连同各自连接的原子组合形成环状被保护的二醇;
或
X是N,和
P1是H或羟基保护基,X与P2组合形成任选被掩蔽的氨基;
或
P1和P2连同各自连接的原子组合形成缩醛胺或1,3-噁唑烷-2-酮-5-基;和
其中所述艾日布林的合成中的中间体是式(IVB)的化合物或其盐:
(IVB),
其中
a表示R立体异构中心,b表示S立体异构中心,和Z是磺酸酯基、氯、溴或碘;
或
a表示S立体异构中心,b表示R立体异构中心,和Z是OR1,其中R1是羟基保护基。
25.权利要求24的方法,其中Y是溴。
26.权利要求24或25的方法,其中R2与R3组合形成键,和R4是H。
27.权利要求24~26中任一项的方法,其中两个P3基团和X2连同各自连接的原子组合形
成缩酮。
28.权利要求24~26中任一项的方法,其中P1和P2的至少一个是羟基保护基。
29.权利要求24~28中任一项的方法,其中Z是磺酸酯基。
30.权利要求24~28中任一项的方法,其中Z是OR1,其中R1是羟基保护基。
31.权利要求30的方法,其中Z是酯基、碳酸酯基或氨基甲酸酯基。
32.权利要求1的方法,其中所述进行所述大环化反应包括使所述非大环中间体与碱接
触。
33.权利要求32的方法,其中所述非大环中间体是式(VA)的化合物或其盐:
(VA),
其中
Y是SO2R1或COOR1,其中,当Y是SO2R1时,R1是任选取代的芳基或任选取代的非可烯醇化
的烷基,和当Y是COOR1时,R1是任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳基烷基;
各P3独立地是H或羟基保护基,X2是氧代基,或者,两个P3基团和X2连同各自连接的原子
组合形成缩酮;
R2是任选取代的烷基、任选取代的芳基烷基或任选取代的芳基;和
X是O,和
P1和P2的每一个独立地是羟基保护基,
或
P1和P2连同各自连接的原子组合形成环状被保护的二醇;
或
X是N,和
P1是H或羟基保护基,X与P2组合形成任选被掩蔽的氨基;
或
P1和P2连同各自连接的原子组合形成缩醛胺或1,3-噁唑烷-2-酮-5-基;和
其中所述艾日布林的合成中的中间体是式(VB)的化合物或其盐:
(VB),
其中
(i)R3是H,R4是C1-6烷基醚,和R5是H;
(ii)R5是H,R3与R4组合形成双键;
或
(iii)R3是H,R4与R5组合形成键。
34.权利要求33的方法,其中Y是SO2R1。
35.权利要求33或34的方法,其中R1是任选取代的芳基。
36.权利要求33~35中任一项的方法,其中两个P3基团和X2连同各自连接的原子组合形
成缩酮。
37.权利要求33~36中任一项的方法,其中R2是任选取代的C1-6烷基。
38.权利要求33~37中任一项的方法,其中R3是H,R4与R5组合形成键。
39.权利要求32~38中任一项的方法,其中所述碱是C4-6叔醇盐。
40.权利要求23的方法,其中所述非大环中间体是式(VIA)的化合物或其盐:
(VIA),
其中
Y是碘、溴或三氟甲磺酸酯基;
(a1)R3是H或羟基保护基,R4与R5组合形成双键,各P3独立地是H或羟基保护基,和X2连
同其连接的碳形成羰基或–(CH(OR6))–,其中R6是H或羟基保护基;
或
(a2)R3与R4组合形成键,R5是H,和
各P3独立地是H或羟基保护基,和X2连同其连接的碳形成羰基或–(CH(OR6))–;
或
两个P3基团和X2连同各自连接的原子组合形成缩酮;
(b1)Z是氯、溴或碘,R1与R2组合形成键;
或
(b2)Z与R2组合形成双键,和R1是羟基保护基;
和
X是O,和
P1和P2的每一个独立地是H或羟基保护基,
或
P1和P2连同各自连接的原子组合形成环状被保护的二醇;
或
X是N,和
P1是H或羟基保护基,X与P2组合形成任选被掩蔽的氨基;
或
P1和P2连同各自连接的原子组合形成缩醛胺或1,3-噁唑烷-2-酮-5-基;和
其中所述艾日布林的合成中的中间体是式(VIB)的化合物或其盐:
(VIB),
其中P4是H或羟基保护基。
41.权利要求40的方法,其中Z是碘。
42.权利要求40或41的方法,其中Y是三氟甲磺酸酯基。
43.权利要求40~42中任一项的方法,其中R3是H或羟基保护基,R4与R5组合形成双键,各
P3独立地是H或羟基保护基,和X2连同其连接的碳形成羰基或–(CH(OR6))–,其中R6是H或羟
基保护基。
44.权利要求40~43中任一项的方法,其中R1、P1、P2、P3和P4的至少一个是羟基保护基。
45.权利要求40~43中任一项的方法,其中Z是氯、溴或碘,R1与R2组合形成键。
46.权利要求3-7、9-13、16-21、24-31、33-38和40-45中任一项的方法,其中X是O。
47.权利要求3-7、9-13、16-21、24-31、33-38和40-45中任一项的方法,其中X是N。
48.权利要求47的方法,其中X与P2组合形成任选被掩蔽的氨基。
49.一种制备下述化合物的方法:
或,
艾日布林甲磺酸艾日布林
所述方法包括:
(A)由式(IA)的化合物产生式(IB)的化合物,式(IA)的化合物具有下述结构:
(IA),
其中
R1是H或-CH2X1CH2CH=CH2,其中X1是O、–C(R9)2–或NP5,和其中各R9独立地是H或–COOR10,P5是N-保护基,和R10是C1-6烷基;
(a1)R2是H或羟基保护基,R3是C1-6烷基醚,和R4是H;
(a2)R2是H或羟基保护基,R3与R4组合形成双键;
或
(a3)R2与R3组合形成键,和R4是H;
(b1)R5是H或羟基保护基,R6与R7组合形成双键;
或
(b2)R5与R6组合形成键,和R7是H;
(c1)R8是H,P4是H或羟基保护基;
或
(c2)R8与P4组合形成双键;
各P3独立地是H或羟基保护基;和
X是O,和
P1和P2的每一个独立地是H或羟基保护基,
或
P1和P2连同各自连接的原子组合形成环状被保护的二醇;
或
X是N,和
P1是H或羟基保护基,X与P2组合形成任选被掩蔽的氨基;
或
P1和P2连同各自连接的原子组合形成缩醛胺或1,3-噁唑烷-2-酮-5-基;
式(IB)的化合物具有下述结构:
(IB);
(B)由式(IB)的化合物产生式(IC)的化合物,式(IC)的化合物具有下述结构:
(IC);
(C)由式(IC)的化合物产生式(ID)的化合物,式(ID)的化合物具有下述结构:
(ID),
其中
各P3独立地是H或羟基保护基,和X2是氧代基;或两个P3基团和X2连同各自连接的原子组
合形成缩酮;
和
(D)由式(ID)的化合物产生艾日布林或甲磺酸艾日布林。
50.权利要求49的方法,其中所述产生所述式(IB)的化合物包括使式(IA)的化合物与
烯烃复分解催化剂反应。
51.权利要求49或50的方法,其中所述产生所述式(IC)的化合物包括氧化式(IB)的化
合物,其中,式(IB)的化合物中,R8是H,和P4是H。
52.权利要求49~51中任一项的方法,其中所述产生式(ID)的化合物包括使式(IC)的化
合物与1,4-还原剂反应。
53.权利要求52的方法,其中所述产生式(ID)的化合物进一步包括在所述使式(IC)的
化合物与所述1,4-还原剂反应后与羟基保护基去除剂反应。
54.权利要求53的任一项的方法,其中,在式(ID)的化合物中,X是O,和P2是H。
55.一种制备下述化合物的方法:
或,
艾日布林甲磺酸艾日布林
所述方法包括:
(A)由式(IIA)的化合物或其盐产生式(IIB)的化合物:
(IIA),
其中
各R独立地是任选取代的烷基或任选取代的芳基;
(i)R1是H或羟基保护基,R2与R3组合形成双键;
或
(ii)R1与R2组合形成键,和R3是H;
各P3独立地是H或羟基保护基,和X2是氧代基;或两个P3基团和X2连同各自连接的原子组
合形成缩酮;
P4是H或羟基保护基;和
X是O,和
P1和P2的每一个独立地是H或羟基保护基,
或
P1和P2连同各自连接的原子组合形成环状被保护的二醇;
或
X是N,和
P1是H或羟基保护基,X与P2组合形成任选被掩蔽的氨基;
或
P1和P2连同各自连接的原子组合形成缩醛胺或1,3-噁唑烷-2-酮-5-基;和
式(IIB)的化合物具有下述结构:
(IIB);
(B)由式(IIB)的化合物产生式(ID)的化合物,式(ID)的化合物具有下述结构:
(ID);
和
(C)由式(ID)的化合物产生艾日布林或甲磺酸艾日布林。
56.权利要求55的方法,其中式(IIB)的化合物是通过使式(IIA)的化合物与有机碱和
路易斯酸反应来产生。
57.权利要求55或56的方法,其中产生所述式(ID)的化合物包括使式(IIB)的化合物与
羟基保护基去除剂反应。
58.权利要求55~57中任一项的方法,其中两个P3基团和X2连同各自连接的原子组合形
成缩酮。
59.一种制备下述化合物的方法:
或,
艾日布林甲磺酸艾日布林
所述方法包括:
(A)由式(IIIA)的化合物产生式(IIIB)的化合物,式(IIIA)的化合物具有下述结构:
(IIIA),
其中
(i)R1是H或羟基保护基,R2与R3组合形成双键;
或
(ii)R1与R2组合形成键,和R3是H;
X3是氧代基,或X3与其连接的碳原子组合形成缩酮、酮缩硫醇或–(CH(OP5))–,其中P5是H
或羟基保护基;各P3独立地是H或羟基保护基,和X2是氧代基;或两个P3基团和X2连同各自连
接的原子组合形成缩酮;
P4是H或羟基保护基;和
X是O,和
P1和P2的每一个独立地是H或羟基保护基,
或
P1和P2连同各自连接的原子组合形成环状被保护的二醇;
或
X是N,和
P1是H或羟基保护基,X与P2组合形成任选被掩蔽的氨基;
或
P1和P2连同各自连接的原子组合形成缩醛胺或1,3-噁唑烷-2-酮-5-基;
式(IIIB)的化合物具有下述结构:
(IIIB);
(B)由式(IIIB)的化合物产生式(ID)的化合物,式(ID)的化合物具有下述结构:
(ID);
和
(C)由式(ID)的化合物产生艾日布林或甲磺酸艾日布林。
60.权利要求59的方法,其中所述产生式(IIIB)的化合物包括使式(IIIA)的化合物与
烯烃复分解催化剂反应。
61.权利要求59或60的方法,其中所述产生所述式(ID)的化合物包括氧化式(IIIB)的
化合物,其中,在式(IIIB)的化合物中,X3连同其连接的碳形成–(CH(OP5))–,其中P5是H。
62.权利要求59~61中任一项的方法,其中所述产生所述式(ID)的化合物包括氧化式
(IIIB)的化合物,其中,在式(IIIB)的化合物中,P4是羟基保护基,R4与R5组合形成双键。
63.一种制备下述化合物的方法:
或,
艾日布林甲磺酸艾日布林
所述方法包括:
(A)由式(IVA)的化合物产生式(IVB)的化合物,式(IVA)的化合物具有下述结构:
(IVA),
其中
Y是碘、溴或三氟甲磺酸酯基;
a表示R立体异构中心,和Z是磺酸酯基、氯、溴或碘;或a表示S立体异构中心,和Z是OR1,
其中R1是羟基保护基;
(i)R2是H或羟基保护基,R3与R4组合形成双键;
或
(ii)R2与R3组合形成键,和R4是H;
各P3独立地是H或羟基保护基,和X2是氧代基;或两个P3基团和X2连同各自连接的原子组
合形成缩酮;和
X是O,和
P1和P2的每一个独立地是H或羟基保护基,
或
P1和P2连同各自连接的原子组合形成环状被保护的二醇;
或
X是N,和
P1是H或羟基保护基,X与P2组合形成...
【专利技术属性】
技术研发人员:FG方,DS金,HW蔡,CE查斯,J李,
申请(专利权)人:卫材RD管理有限公司,
类型:发明
国别省市:日本;JP
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