化合物的盐及其晶体制造技术

本发明专利技术提供了(1R,3R,15E,28R,29R,30R,31R,34R,36R,39S,41R)‑29,41‑二氟‑34,39‑双(巯基)‑2,33,35,38,40,42‑六氧‑4,6,9,11,13,18,20,22,25,27‑十氮杂‑34λ

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】化合物的盐及其晶体
本专利技术涉及化合物的盐及其晶体。
技术介绍
STING(干扰素基因的刺激因子)是细胞质中对dsDNA的先天反应中的信号转导分子。已报道在多种人类癌症中的STING缺失。此外，在黑素瘤(XiaT等人,"RecurrentLossofSTINGSignalinginMelanomaCorrelateswithSusceptibilitytoViralOncolysis[在与对病毒溶瘤的易感性有关的黑素瘤中的STING]信号转导的复发性损失"CancerRes.[癌症研究]2016)和结肠癌.(XiaT等人,"DeregulationofSTINGSignalinginColorectalCarcinomaConstrainsDNADamageResponsesandCorrelatesWithTumorigenesis[在结直肠癌中STING信号转导的失调限制DNA损伤应答并且与肿瘤发生有关]"CellRep.[细胞报道]2016；14:282-97)中已经报道了在人类癌症中STING信号转导的失调。有趣的是，在这些研究中，基因组分析结果表明STING的丢失表达不是由于基因缺失或突变，而是通过表观遗传变化(Xia,CancerRes.[癌症研究]2016；Xia,CellRep.[细胞报道]2016)。从小鼠模型研究中获得的证据也支持STING的癌症保护活性。STING敲除小鼠已经显示出有缺陷的肿瘤控制。(WooSR等人."STING-dependentcytosolicDNAsensingmediatesinnateimmunerecognitionofimmunogenictumors[STING依赖性细胞质DNA传感介导免疫原性肿瘤的先天免疫识别]"Immunity[免疫力]2014；41:830-42)。此外，已经在若干种小鼠自发性模型中证明了STING在保护个体发育中的作用，这些模型包括胶质瘤(OhkuriT等人,"ProtectiveroleofSTINGagainstgliomagenesis:RationaluseofSTINGagonistinanti-gliomaimmunotherapy[针对胶质瘤发生的STING的保护作用：在抗胶质瘤免疫疗法中STING激动剂的合理使用]"Oncoimmunology[肿瘤免疫学].2015；4:e999523)和结肠癌(ZhuQ等人,"Cuttingedge:STINGmediatesprotectionagainstcolorectaltumorigenesisbygoverningthemagnitudeofintestinalinflammation[最前沿：STING通过管理肠道炎症的大小介导针对结直肠肿瘤发生的保护作用]"J.Immunol.[免疫学杂志]2014；193:4779-82)。这种抗肿瘤效果可能归因于其抵抗NF-kB和STAT3过度激活的能力(Ohkuri2015)。STING途径的激活在临床前小鼠肿瘤模型中也显示出有效活性(Woo2014；ChandraD等人."STINGligandc-di-GMPimprovescancervaccinationagainstmetastaticbreastcancer[STING配体c-di-GMP针对转移性乳腺癌改善了癌症疫苗接种]"CancerImmunolRes.[癌症免疫学研究]2014；2:901-10；CorralesL等人,"DirectActivationofSTINGintheTumorMicroenvironmentLeadstoPotentandSystemicTumorRegressionandImmunity[在肿瘤微环境中STING的直接激活导致有效并且全身性的肿瘤消退和免疫力]"CellRep.[细胞报道]2015；11:1018-30；CurranE等人,"STINGPathwayActivationStimulatesPotentImmunityagainstAcuteMyeloidLeukemia[STING途径激活刺激针对急性髓性白血病的有效免疫力]"CellRep.[细胞报道]2016；15:2357-66；TangCH等人,"Agonist-MediatedActivationofSTINGInducesApoptosisinMalignantBCells[STING的激动剂介导的激活诱导恶性B细胞中的凋亡]"CancerRes.[癌症研究]2016；76:2137-52).这种抗肿瘤活性可能是由于肿瘤脉管系统的破坏，然后诱导适应性免疫应答(CorralesL等人,"ThehostSTINGpathwayattheinterfaceofcancerandimmunity[在癌症与免疫力界面处的宿主STING途径]"J.Clin.Invest.[临床研究杂志]2016；126:2404-11)。因此，在肿瘤环境中通过激动剂直接刺激STING可能成为一种治疗多种癌症类型的新方法。专利技术概述技术问题由化学式(I)表示的化合物，即，(1R,3R,15E,28R,29R,30R,31R,34R,36R,39S,41R)-29,41-二氟-34,39-双(巯基)-2,33,35,38,40,42-六氧-4,6,9,11,13,18,20,22,25,27-十氮杂-34λ5,39λ5-二磷八环[28.6.4.13,36.128,31.04,8.07,12.019,24.023,27]四十二烷-5,7,9,11,15,19,21,23,25-壬烯-34,39-二酮(在下文被称为化合物(I))，抑制肿瘤的生长。[化学式1]一般地，用作药品的化合物、其盐及其晶体的物理特性极大地影响药物的生物利用度、活性药物成分的纯度、制剂的配方等。因此本专利技术的目的是提供一种具有用作药品中药用物质的潜力的化合物(I)的盐或其晶体。问题的解决方案诸位专利技术人已经发现了化合物(I)的盐或其晶体具有用作药品中药用物质的潜力，由此完成了本专利技术。具体地，本专利技术涉及以下<1>至<50>。<1>一种(1R,3R,15E,28R,29R,30R,31R,34R,36R,39S,41R)-29,41-二氟-34,39-双(巯基)-2,33,35,38,40,42-六氧-4,6,9,11,13,18,20,22,25,27-十氮杂-34λ5,39λ5-二磷八环[28.6.4.13,36.128,31.04,8.07,12.019,24.023,27]四十二烷-5,7,9,11,15,19,21,23,25-壬烯-34,39-二酮(化合物(I))铵盐、化合物(I)钠盐或化合物(I)的晶体。[化学式2]<2>根据<1>所述的晶体，其为(1R,3R,15E,28R,29R,30R,31R,34R,36R,39S,41R)-29,41-二氟-34,39-双(本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种(1R,3R,15E,28R,29R,30R,31R,34R,36R,39S,41R)-29,41-二氟-34,39-双(巯基)-2,33,35,38,40,42-六氧-4,6,9,11,13,18,20,22,25,27-十氮杂-34λ

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180816 US 62/764,7741.一种(1R,3R,15E,28R,29R,30R,31R,34R,36R,39S,41R)-29,41-二氟-34,39-双(巯基)-2,33,35,38,40,42-六氧-4,6,9,11,13,18,20,22,25,27-十氮杂-34λ5,39λ5-二磷八环[28.6.4.13,36.128,31.04,8.07,12.019,24.023,27]四十二烷-5,7,9,11,15,19,21,23,25-壬烯-34,39-二酮(化合物(I))铵盐、化合物(I)钠盐或化合物(I)的晶体。
[化学式1]





2.根据权利要求1所述的晶体，其为(1R,3R,15E,28R,29R,30R,31R,34R,36R,39S,41R)-29,41-二氟-34,39-双(巯基)-2,33,35,38,40,42-六氧-4,6,9,11,13,18,20,22,25,27-十氮杂-34λ5,39λ5-二磷八环[28.6.4.13,36.128,31.04,8.07,12.019,24.023,27]四十二烷-5,7,9,11,15,19,21,23,25-壬烯-34,39-二酮(化合物(I))铵盐的晶体。


3.根据权利要求2所述的晶体，其为(1R,3R,15E,28R,29R,30R,31R,34R,36R,39S,41R)-29,41-二氟-34,39-双(巯基)-2,33,35,38,40,42-六氧-4,6,9,11,13,18,20,22,25,27-十氮杂-34λ5,39λ5-二磷八环[28.6.4.13,36.128,31.04,8.07,12.019,24.023,27]四十二烷-5,7,9,11,15,19,21,23,25-壬烯-34,39-二酮(化合物(I))二铵盐的晶体。


4.根据权利要求3所述的晶体(晶型1)，在粉末X射线衍射中，其在衍射角(2θ±0.2°)为8.3°处具有衍射峰。


5.根据权利要求4所述的晶体(晶型1)，在粉末X射线衍射中，其在衍射角(2θ±0.2°)为6.4°、8.3°和16.6°处具有衍射峰。


6.根据权利要求4所述的晶体(晶型1)，在粉末X射线衍射中，其在衍射角(2θ±0.2°)为6.4°、8.3°、12.7°、16.6°和25.4°处具有衍射峰。


7.根据权利要求4至6中任一项所述的晶体(晶型1)，其为水合物。


8.根据权利要求3所述的晶体(晶型2)，在粉末X射线衍射中，其在衍射角(2θ±0.2°)为9.0°处具有衍射峰。


9.根据权利要求8所述的晶体(晶型2)，在粉末X射线衍射中，其在衍射角(2θ±0.2°)为9.0°、15.4°和20.8°处具有衍射峰。


10.根据权利要求8所述的晶体(晶型2)，在粉末X射线衍射中，其在衍射角(2θ±0.2°)为9.0°、15.4°、20.8°、24.0°和30.0°处具有衍射峰。


11.根据权利要求8至10中任一项所述的晶体(晶型2)，其为水合物。


12.根据权利要求3所述的晶体(晶型3)，在粉末X射线衍射中，其在衍射角(2θ±0.2°)为7.4°处具有衍射峰。


13.根据权利要求12所述的晶体(晶型3)，在粉末X射线衍射中，其在衍射角(2θ±0.2°)为7.4°、16.0°和21.4°处具有衍射峰。


14.根据权利要求12所述的晶体(晶型3)，在粉末X射线衍射中，其在衍射角(2θ±0.2°)为6.0°、7.4°、9.3°、16.0°和21.4°处具有衍射峰。


15.根据权利要求12至14中任一项所述的晶体(晶型3)，其为水合物。


16.根据权利要求3所述的晶体(晶型4)，在粉末X射线衍射中，其在衍射角(2θ±0.2°)为9.7°处具有衍射峰。


17.根据权利要求16所述的晶体(晶型4)，在粉末X射线衍射中，其在衍射角(2θ±0.2°)为9.7°、14.0°和26.9°处具有衍射峰。


18...

【专利技术属性】
技术研发人员：新岛淳，黑田弘文，安井崇，伊藤洋子，栉田郁雄，
申请(专利权)人：卫材RD管理有限公司，
类型：发明
国别省市：日本;JP