癫痫治疗剂制造技术

本发明专利技术提供了一种组合药剂，该组合药剂组合N‑[(1S)‑2,2,5,7‑四氟‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]磺酰胺与AMPA型谷氨酸受体拮抗剂，如3‑(2‑氰基苯基)‑5‑(2‑吡啶基)‑1‑苯基‑1,2‑二氢吡啶‑2‑酮或2‑氟‑6‑(3‑氟‑8‑氧代‑7‑(吡啶‑3‑基)‑7,8‑二氢‑6H‑吡喃并[3,2‑b:5,4‑b']联吡啶‑9‑基)苯甲腈，并且该组合药剂具有用作用于癫痫的治疗剂的潜力。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】癫痫治疗剂
本专利技术涉及用于癫痫的治疗剂，该治疗剂组合茚满-1-基磺酰胺衍生物和AMPA型谷氨酸受体拮抗剂。更具体地说，本专利技术涉及用于癫痫的治疗剂，该治疗剂组合N-[(1S)-2,2,5,7-四氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺(或其药学上可接受的盐)和AMPA型谷氨酸受体拮抗剂。
技术介绍
癫痫是最常见的中枢神经系统疾病之一，影响了全世界超过50000000或更多的人。WHO将癫痫定义为“其特征是由于脑神经元的过度放电的反复发作(癫痫发作)，伴随高度变化的临床和实验室检查结果的多病因慢性脑部疾病”。癫痫发作的已知类型的实例包括部分性发作，如简单部分性发作、复杂部分性发作、和继发性全身性发作；以及无发作、肌阵挛性发作、阵挛性发作、强直性发作、强直性阵挛性发作、和猝倒。难治性癫痫的已知类型包括West综合征、兰诺克斯综合征、结节性硬化症、Dravet综合征、和脆性X综合征。癫痫治疗的重点是用抗癫痫药物(AED)的药物治疗。癫痫药物的目标是消除癫痫发作，同时避免治疗的副作用。使用抗癫痫药物的治疗通常从单药剂开始。单药治疗将通常使用2或3种不同类型的药物进行，且如果发现没有效果，随后可能会进行组合疗法。约70％的新诊断的癫痫患者可以期待用抗癫痫药物治疗缓解发作。而对于剩下的30％的患者，即使使用现有药物进行组合疗法，癫痫发作也很难抑制。因此，需要开发高效的组合疗法。用于治疗癫痫的市售的药物的实例包括卡马西平、乙琥胺、苯巴比妥、苯妥英、扑痫酮、丙戊酸钠、唑尼沙胺、非尔氨酯、加巴喷丁、拉莫三嗪、托吡酯、噻加宾、左乙拉西坦、奥卡西平、艾司利卡西平、普瑞巴林、拉科酰胺、卢非酰胺、三甲双酮、舒噻美、乙酰唑胺、氨己烯酸、苯二氮类药物(如氯硝西泮、氯巴占、硝西泮、和地西泮)、吡仑帕奈、和瑞替加滨(NPL1)。这些现有抗癫痫药物通过抑制神经元的过度兴奋来显示其效果。用抗癫痫药物的药物疗法中的主要问题之一是由于神经功能的抑制引起的中毒症状(症状包括头晕、眼球震颤、复视、嗜睡、呕吐、共济失调、神经症状、萎靡不振、和意志丧失)。对大多数常规的抗癫痫药物，这些副作用表现为剂量依赖方式，且其组构成了限制治疗剂的选择和剂量的主要问题。其也显著地降低需要长期使用这些药物的癫痫患者的生活质量。降低组合药剂中单个活性成分的剂量可能会在有效剂量和神经毒性剂量之间产生差异，因此允许不仅为对药物治疗产生耐药性的病例，而且也为一般的癫痫病例提供更安全和更有效的治疗。据报道，茚满-1-基磺酰胺衍生物如N-[(1S)-2,2,5,7-四氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺(在下文中也被称为“化合物(Ia)”)、N-[(1S)-2,2,4,7-四氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺(在下文中也被称为“化合物(Ib)”)、和(+)N-(2,2,4,6,7-五氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺(在下文中也被称为“化合物(Ic)”)(分别用式(Ia)、(Ib)、和(Ic)表示)在小鼠点燃模型(癫痫模型)中显示癫痫发作严重程度(评分)的改善效果，且作为癫痫治疗剂是有用的(PTL1)。AMPA型谷氨酸受体在癫痫波的产生和其通过突触的传播中起到了重要作用。AMPA型谷氨酸受体拮抗剂抑制通过谷氨酸盐的突触后的AMPA型谷氨酸受体的活性，抑制神经的过度兴奋并降低癫痫发作。到目前为止，大量的AMPA型谷氨酸受体拮抗剂已经被报道。之前提到的，已经被市售的用于癫痫治疗的药物吡仑帕奈(3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮)(由化学式(II)表示，在下文中也被称为“化合物(II)”)是AMPA型谷氨酸受体拮抗剂。包括由化学式(III)表示的化合物(在下文中也被称为“化合物(III)”)的吡喃二吡啶化合物也对AMPA型谷氨酸受体显示拮抗作用，并且据报道，该吡喃二吡啶类化合物作为癫痫治疗剂(PTL2)是非常有用的。引证文献清单专利文献[PTL1]国际专利公开号WO2013/191144[PTL2]国际专利公开号WO2017/82288非专利文献[NPL1]Shrivastava等人,“Anoverviewonantiepilepticdrugs”[抗癫痫药概述],DrugDiscoveries&Therapeutics.[药物发现与治疗],第6卷,第4期,第178-193页，2012
技术实现思路
技术问题本专利技术的目的是提供显示强大的抗惊厥作用并且具有用作用于癫痫的治疗剂的潜力的组合药剂。问题的解决方案为了解决这个问题，诸位专利技术人已经使用小鼠声音诱导的惊厥模型和大鼠锂-毛果芸香碱癫痫持续状态模型进行了认真的调查。结果发现，茚满-1-基磺酰胺衍生物和AMPA型谷氨酸受体拮抗剂的组合显著地抑制小鼠声音诱导的惊厥模型中的声音诱导的惊厥。使用大鼠锂-毛果芸香碱癫痫持续状态模型进行进一步的研究后，发现茚满-1-基磺酰胺衍生物和AMPA型谷氨酸受体拮抗剂的组合显著地抑制癫痫持续状态发作，于是完成了本专利技术。具体地，本专利技术涉及以下<1>至<14>。<1>一种用于癫痫的治疗剂，其组合使用N-[(1S)-2,2,5,7-四氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺或其药学上可接受的盐，和AMPA型谷氨酸受体拮抗剂。<2>一种用于癫痫的治疗剂，其同时或分开施用N-[(1S)-2,2,5,7-四氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺或其药学上可接受的盐，和AMPA型谷氨酸受体拮抗剂。<3>一种用于癫痫的治疗剂，该治疗剂包含N-[(1S)-2,2,5,7-四氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺或其药学上可接受的盐，和AMPA型谷氨酸受体拮抗剂。<4>根据上述<1>至<3>中任一项所述的治疗剂，其中该AMPA型谷氨酸受体拮抗剂是选自由以下组成的组的化合物或其药学上可接受的盐：3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮、9-(2-氯苯基)-7-(吡啶-3-基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']联吡啶-8(7H)-酮、2-氟-6-(7-(5-甲氧基吡啶-3-基)-8-氧代-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']联吡啶-9-基)苯甲腈、2-氟-6-(7-(6-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']联吡啶-9-基)苯甲腈、9-(2-氯-3-氟苯基)-7-(6-甲基吡啶-3-基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']联吡啶-8(7H)-酮、2-氟-6-(7-(2-甲氧嘧啶-5-基)-8-氧代-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']联吡啶本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于癫痫的治疗剂，其组合使用N-[(1S)-2,2,5,7-四氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180320 JP 2018-0529741.一种用于癫痫的治疗剂，其组合使用N-[(1S)-2,2,5,7-四氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺



或其药学上可接受的盐，和AMPA型谷氨酸受体拮抗剂。


2.一种用于癫痫的治疗剂，其同时或分开施用N-[(1S)-2,2,5,7-四氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺



或其药学上可接受的盐，和AMPA型谷氨酸受体拮抗剂。


3.一种用于癫痫的治疗剂，该治疗剂包含N-[(1S)-2,2,5,7-四氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺



或其药学上可接受的盐，和AMPA型谷氨酸受体拮抗剂。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的治疗剂，其中该AMPA型谷氨酸受体拮抗剂是选自由以下组成的组的化合物或其药学上可接受的盐：
3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮、



9-(2-氯苯基)-7-(吡啶-3-基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']联吡啶-8(7H)-酮、



2-氟-6-(7-(5-甲氧基吡啶-3-基)-8-氧代-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']联吡啶-9-基)苯甲腈、



2-氟-6-(7-(6-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']联吡啶-9-基)苯甲腈、



9-(2-氯-3-氟苯基)-7-(6-甲基吡啶-3-基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']联吡啶-8(7H)-酮、



2-氟-6-(7-(2-甲氧嘧啶-5-基)-8-氧代-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']联吡啶-9-基)苯甲腈、



7-(吡啶-3-基)-9-(2,3,5,6-四氟苯基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']联吡啶-8(7H)-酮、



3-(8-氧代-7-(噻吩-3-基)-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']联吡啶-9-基)吡啶甲腈、



3-(8-氧代-7-(噻吩-3-基)-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']联吡啶-9-基)吡嗪-2-甲腈、



9-(2-氟苯基)-7-苯基-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']联吡啶-8(7H)-酮、



2-(7-(4-氟苯基)-8-氧代-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']联吡啶-9-基)苯甲腈、



3-(7-(4-氟苯基)-8-氧代-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']联吡啶-9-基)吡啶甲腈、



3-(7-(2-氟苯基)-8-氧代-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']联吡啶-9-基)吡啶甲腈、



3-(3-氟-8-氧代-7-苯基-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']联吡啶-9-基)吡啶甲腈、



2-氟-6-(3-氟-8-氧代-7-(吡啶-3-基)-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']联吡啶-9-基)苯甲腈、



2-氟-6-(7-(5-氟吡啶-3-基)-8-氧代-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']联吡啶-9-基)苯甲腈、



2-氟-6-(10-氟-3-氧代-4-(吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-苯并吡喃[3,4-b]吡啶-2-基)苯甲腈、



9-(2-氯-3-氟苯基)-7-(5-氟吡啶-3-基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']联吡啶-8(7H)-酮、



2-氟-6-(8-氧代-7-(嘧啶-5-基)-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']联吡啶-9-基)苯甲腈、



3,6-二氟-2-(8-氧代-7-(吡啶-3-基)-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']联吡啶-9-基)苯甲腈、



2-(7-(5-氯吡啶-3-基)-8-氧代-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']联吡啶-9-基)-6-氟苯甲腈、



2-氟-6-(7-(2-甲基嘧啶-5-基)-8-氧代-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']联吡啶-9-基)苯甲腈、和

【专利技术属性】
技术研发人员：东山浩之，协田久嗣，伊东义真，长田祥秀，
申请(专利权)人：卫材RD管理有限公司，
类型：发明
国别省市：日本;JP