供硝酰化合物的给予方法技术

本公开主题提供了在剂量递增方案中使用供硝酰化合物和包含此类化合物的药物组合物的方法。

Methods of giving nitroacyl compounds

The subject matter of the present disclosure provides methods for the use of nitroacyl compounds and pharmaceutical compositions containing such compounds in dose escalation schemes.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】供硝酰化合物的给予方法1.
技术介绍
已经显示硝酰(HNO)在心衰的体外和体内模型中具有积极的心血管效应。然而，在生理pH下，HNO二聚化成连二次硝酸，其随后脱水成一氧化二氮；由于这种亚稳定性，用于治疗用途的HNO必须从供体化合物原位生成。已经描述了多种能够供给硝酰的化合物并建议将其用于治疗已知或怀疑对硝酰有反应的障碍。参见例如，美国专利号6,936,639；7,696,373；8,030,356；8,268,890；8,227,639；8,318,705；8,987,326和9,464,061；以及美国授权前公开号2009/0281067；2009/0298795；2011/0136827；2011/0144067；2015/36697；和2015/0344437。美国专利8,987,326描述了高效治疗心血管疾病(例如，心力衰竭)并具有合适的毒理学特性的供硝酰化合物。已经在临床前模型和I/IIa期研究中对一种这样的硝酰供体N-羟基-5-甲基呋喃-2-磺酰胺进行了评价。在这些研究中，N-羟基-5-甲基呋喃-2-磺酰胺展示了外周血管扩张和增加的收缩变力性以及改善的松弛性。CowartD,VenutiR,GuptillJ,NoveckR,FooS.Aphase1studyofthesafetyandpharmacokineticsoftheintravenousnitroxylprodrug,CXL-1427.JAmCollCardiol201565A876；2016年5月21日-24日，在意大利的佛罗伦萨举行的欧洲2016年心衰大会(EuropeanHeartFailure2016Congress)；以及EurJHeartFail.2017年10月19(10):1321-1332。在I期和IIa期研究中发现，向健康的患者以及因晚期心力衰竭而住院的患者输注N-羟基-5-甲基呋喃-2-磺酰胺是安全的且耐受良好。输注供硝酰化合物对血压的影响可能包括降低血压(血管舒张引起的)以及维持血压(正性肌力作用继发收缩力增强引起的)之间的平衡。因此，此类输注可能引起血压整体下降(低血压)，并且通常认为过度的低血压是不利的。因此，存在对消除、最小化或降低不良事件(如低血压)和其他不期望的副作用的风险的向患者给予供硝酰化合物的方法的未满足的临床需求。在本申请的第1部分中的对任何参考文献的引用不应被解释为承认此类参考文献是本申请的现有技术。2.
技术实现思路
本公开文本通过提供用于给予供硝酰化合物的剂量递增方案克服了未满足的临床需求。本公开文本的剂量递增方案以持续至少2小时未达到最终剂量的量提供了供硝酰化合物或包含供硝酰化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一个实施方案中，持续至少4小时未达到供硝酰化合物的最终剂量。在另一个实施方案中，持续至少6小时未达到供硝酰化合物的最终剂量。在另一个实施方案中，持续至少8小时未达到供硝酰化合物的最终剂量。在另一个实施方案中，持续至少10小时未达到供硝酰化合物的最终剂量。在另一个实施方案中，持续至少12小时未达到供硝酰化合物的最终剂量。在另一个实施方案中，直到约2小时才达到供硝酰化合物的最终剂量。在另一个实施方案中，直到约4小时才达到供硝酰化合物的最终剂量。在另一个实施方案中，直到约6小时才达到供硝酰化合物的最终剂量。在另一个实施方案中，直到约8小时才达到供硝酰化合物的最终剂量。在另一个实施方案中，直到约10小时才达到供硝酰化合物的最终剂量。在另一个实施方案中，直到约12小时才达到供硝酰化合物的最终剂量。本公开文本的方法旨在消除、最小化或降低与供硝酰化合物的使用有关的不良事件的风险。本公开文本提供了向患者给予硝酰疗法的方法，其包括以第一量给予初始剂量的供硝酰化合物或包含供硝酰化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物持续第一段时间的持续时间；任选地以第二量给予第二剂量的供硝酰化合物或包含供硝酰化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物持续第二段时间的持续时间；以及以最终量给予最终剂量的供硝酰化合物或包含供硝酰化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物持续最终一段时间的持续时间。在一个具体实施方案中，本公开文本的方法中所用的供硝酰化合物是式(1)的化合物：在另一个实施方案中，本公开文本的方法中所用的供硝酰化合物是式(2)的化合物：应理解，术语“供硝酰化合物”既包括具有游离N-羟基的化合物(例如，式(1)或(2)的化合物)又包括如下所描绘的N-羟基被酯化的化合物：其中代表所述化合物的芳香族、杂芳香族或杂环部分(关于R的定义，参见第3.3部分)。3.具体实施方式本专利技术包括以下内容：(1)一种用于向患者给予硝酰疗法以治疗心血管疾病的初始剂量递增方案方法，其包括：以第一剂量向患者静脉内给予供硝酰化合物或包含供硝酰化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物持续所述剂量递增方案的第一时间段的持续时间；任选地以第二剂量向所述患者静脉内给予所述供硝酰化合物或包含所述供硝酰化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物持续所述剂量递增方案的第二时间段的持续时间；以及以最终剂量向所述患者静脉内给予所述供硝酰化合物或包含所述供硝酰化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物持续所述剂量递增方案的最终时间段的持续时间，其中向所述患者给予硝酰疗法以治疗心血管疾病。(2)前述(1)的方法，其中所述心血管疾病是心力衰竭。(3)前述(2)的方法，其中所述心血管疾病是急性失代偿性心力衰竭。(4)前述(1)至(3)中任一项的方法，其中所述第一剂量在约1μg/kg/min至约9μg/kg/min的范围内。(5)前述(1)至(3)中任一项的方法，其中所述第一剂量是约3μg/kg/min。(6)前述(1)至(3)中任一项的方法，其中所述第一剂量是约6μg/kg/min。(7)前述(1)至(6)中任一项的方法，其中所述第二剂量在约3μg/kg/min至约12μg/kg/min的范围内。(8)前述(1)至(6)中任一项的方法，其中所述第二剂量是约6μg/kg/min。(9)前述(1)至(8)中任一项的方法，其中所述最终剂量在约4μg/kg/min至约24μg/kg/min的范围内。(10)前述(1)至(8)中任一项的方法，其中所述最终剂量是约12μg/kg/min。(11)前述(1)至(10)中任一项的方法，其中所述第一段时间在约1小时至约6小时的范围内。(12)前述(1)至(10)中任一项的方法，其中所述第一段时间是约4小时。(13)前述(1)至(12)中任一项的方法，其中所述第二段时间在约1小时至约6小时的范围内。(14)前述(1)至(12)中任一项的方法，其中所述第二段时间是约4小时。(15)前述(1)至(14)中任一项的方法，其中所述最终一段时间在约4小时至约168小时的范围内。(1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于向患者给予硝酰疗法以治疗心血管疾病的初始剂量递增方案方法，其包括：/n以约6μg/kg/min的量向所述患者静脉内给予供硝酰化合物或包含所述供硝酰化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物持续约4小时；以及/n以约12μg/kg/min的量向所述患者静脉内给予所述供硝酰化合物或包含所述供硝酰化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物持续约44小时。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170103 US 62/441,803;20170824 US 62/549,9321.一种用于向患者给予硝酰疗法以治疗心血管疾病的初始剂量递增方案方法，其包括：
以约6μg/kg/min的量向所述患者静脉内给予供硝酰化合物或包含所述供硝酰化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物持续约4小时；以及
以约12μg/kg/min的量向所述患者静脉内给予所述供硝酰化合物或包含所述供硝酰化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物持续约44小时。


2.一种用于向患者给予硝酰疗法以治疗心血管疾病的初始剂量递增方案方法，其包括：
以约3μg/kg/min的量向患者静脉内给予供硝酰化合物或包含供硝酰化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物持续约4小时；
以约6μg/kg/min的量向所述患者静脉内给予所述供硝酰化合物或包含所述供硝酰化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物持续约4小时；以及
以约12μg/kg/min的量向所述患者静脉内给予所述供硝酰化合物或包含所述供硝酰化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物持续约40小时。


3.权利要求1或2的方法，其中所述心血管疾病是心力衰竭。


4.权利要求3的方法，其中所述心血管疾病是急性失代偿性心力衰竭。


5.权利要求1至4中任一项的方法，其中所述剂量递增方案消除、最小化或降低了低血压的风险。


6.权利要求1至5中任一项的方法，其中所述供硝酰化合物是式(1)的化合物：





7.权利要求1至5中任一项的方法，其中所述供硝酰化合物是式(2)的化合物：





8.权利要求1至7中任一项的方法，其中所述组合物是在约5至约6的pH下配制的。


9.权利要求1至7中任一项的方法，其中所述组合物是在约5.5至约6.2的pH下配制的。


10.权利要求1至7中任一项的方法，其中所述组合物是在约6的pH下配制的。


11.权利要求1至10中任一项的方法，其中所述至少一种药学上可接受的赋形剂是缓冲剂。


12.权利要求11的方法，其中所述缓冲剂是乙酸钾。


13.权利要求11的方法，其中所述缓冲剂是磷酸钾。


14.权利要求1至13中任一项的方法，其还包括稳定剂。


15.权利要求14的方法，其中所述稳定剂是环糊精。


16.权利要求15的方法，其中所述环糊精是β-环糊精的磺基-正丁基醚衍生物，每个环糊精分子具有6或7个磺基-正丁基醚基团。


17.权利要求15或16的方法，其中所述环糊精是


18.权利要求15至17中任一项的方法，其中所述组合物中存在...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·D·凯斯勒，W·R·尤因，M·伯伦坦，T·加里梅拉，E·G·斯托克，
申请(专利权)人：卡尔迪奥克斯尔制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US