【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】剪接调节抗体-药物缀合物及其使用方法本披露要求以下项的优先权权益：2018年6月1日提交的美国临时专利申请号62/679,672；2018年6月1日提交的美国临时专利申请号62/679,631；以及2018年12月13日提交的美国临时专利申请号62/779,324；前述所有申请均通过引用以全文引用并入本文。本披露涉及抗体-药物缀合物(ADC)，其包含剪接调节剂和结合人肿瘤学抗原靶标的抗体或其抗原结合片段。本披露进一步涉及可用于治疗或诊断癌症的方法和组合物，以及制备这些组合物的方法，所述癌症表达靶抗原和/或适合于通过破坏RNA剪接进行治疗。人类基因组中的大多数蛋白质编码基因是由内含子(非编码区)隔开的多个外显子(编码区)构成。基因表达产生单一前体信使RNA(pre-mRNA)。随后，通过称为剪接的方法从pre-mRNA移除内含子序列，产生成熟信使RNA(mRNA)。通过包括不同外显子组合，可变剪接产生编码不同蛋白质异形体的mRNA。RNA剪接由剪接体催化，剪接体是由五个核内小RNA(snRNAU1、U2、U4、U5及U6)及相关蛋白构成的动态多蛋白质-RNA复合体。该剪接体组装在pre-mRNA上以建立催化内含子的切除和外显子的连接的多种RNA和蛋白质相互作用的动态级联(Matera和Wang(2014)NatRevMolCellBiol.[自然分子细胞生物学评论]15(2):108-21)。越来越多的证据已将人类疾病与影响许多基因的RNA剪接的调节异常联系起来(Scotti和Swanson(2016)NatRevGenet.[...
【技术保护点】
1.一种具有式(I)的抗体-药物缀合物，/nAb-(L-D)
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180601 US 62/679,631;20180601 US 62/679,672;20181.一种具有式(I)的抗体-药物缀合物，
Ab-(L-D)p(I)
其中
Ab是靶向赘生性细胞的抗体或抗原结合片段；
D是剪接调节剂；
L是将Ab共价连接至D的接头；并且
p是1至15的整数。
2.如权利要求1所述的抗体-药物缀合物，其中该抗体或抗原结合片段靶向源自血液恶性病或实体瘤的赘生性细胞。
3.如权利要求1或权利要求2所述的抗体-药物缀合物，其中该抗体或抗原结合片段靶向源自血液恶性病的赘生性细胞。
4.如权利要求3所述的抗体-药物缀合物，其中该血液恶性病选自B细胞恶性病、白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。
5.如权利要求3或权利要求4所述的抗体-药物缀合物，其中该血液恶性病选自急性骨髓性白血病和多发性骨髓瘤。
6.如权利要求1或权利要求2所述的抗体-药物缀合物，其中该抗体或抗原结合片段靶向源自实体瘤的赘生性细胞。
7.如权利要求6所述的抗体-药物缀合物，其中该实体瘤选自乳腺癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、子宫癌、涎腺导管癌、黑素瘤、结肠癌、宫颈癌、胰腺癌、肾癌、结肠直肠癌和食道癌。
8.如权利要求1至7中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中该抗体或抗原结合片段靶向表达HER2的细胞。
9.如权利要求8所述的抗体-药物缀合物，其中该抗体或抗原结合片段是抗HER2抗体或抗原结合片段。
10.如权利要求8或权利要求9所述的抗体-药物缀合物，其中该抗体或抗原结合片段包含含有SEQIDNO:1(HCDR1)、SEQIDNO:2(HCDR2)和SEQIDNO:3(HCDR3)的氨基酸序列的三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)；以及含有SEQIDNO:4(LCDR1)、SEQIDNO:5(LCDR2)和SEQIDNO:6(LCDR3)的氨基酸序列的三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)。
11.如权利要求8至10中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中该抗体或抗原结合片段包含含有SEQIDNO:19的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQIDNO:20的氨基酸序列的轻链可变区。
12.如权利要求8至11中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中该抗体或抗原结合片段包含人IgG1重链恒定区。
13.如权利要求8至12中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中该抗体或抗原结合片段包含人Igκ轻链恒定区。
14.如权利要求1至7中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中该抗体或抗原结合片段靶向表达CD138的细胞。
15.如权利要求14所述的抗体-药物缀合物，其中该抗体或抗原结合片段是抗CD138抗体或抗原结合片段。
16.如权利要求14或权利要求15所述的抗体-药物缀合物，其中该抗体或抗原结合片段包含含有SEQIDNO:7(HCDR1)、SEQIDNO:8(HCDR2)和SEQIDNO:9(HCDR3)的氨基酸序列的三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)；以及含有SEQIDNO:10(LCDR1)、SEQIDNO:11(LCDR2)和SEQIDNO:12(LCDR3)的氨基酸序列的三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)。
17.如权利要求14至16中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中该抗体或抗原结合片段包含含有SEQIDNO:21的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQIDNO:22的氨基酸序列的轻链可变区。
18.如权利要求14至17中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中该抗体或抗原结合片段包含人IgG2a重链恒定区。
19.如权利要求14至18中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中该抗体或抗原结合片段包含人Igκ轻链恒定区。
20.如权利要求1至7中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中该抗体或抗原结合片段靶向表达EPHA2的细胞。
21.如权利要求20所述的抗体-药物缀合物，其中该抗体或抗原结合片段是抗EPHA2抗体或抗原结合片段。
22.如权利要求20或权利要求21所述的抗体-药物缀合物，其中该抗体或抗原结合片段包含含有SEQIDNO:13(HCDR1)、SEQIDNO:14(HCDR2)和SEQIDNO:15(HCDR3)的氨基酸序列的三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)；以及含有SEQIDNO:16(LCDR1)、SEQIDNO:17(LCDR2)和SEQIDNO:18(LCDR3)的氨基酸序列的三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)。
23.如权利要求20至22中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中该抗体或抗原结合片段包含含有SEQIDNO:23的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQIDNO:24的氨基酸序列的轻链可变区。
24.如权利要求20至23中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中该抗体或抗原结合片段包含人IgG1重链恒定区。
25.如权利要求20至24中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中该抗体或抗原结合片段包含人Igκ轻链恒定区。
26.如权利要求1至25中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中该接头是可裂解接头。
27.如权利要求26所述的抗体-药物缀合物，其中该接头包含可裂解肽部分。
28.如权利要求27所述的抗体-药物缀合物，其中该可裂解肽部分可被酶裂解。
29.如权利要求26至28中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中该可裂解肽部分或接头包含氨基酸单元。
30.如权利要求29所述的抗体-药物缀合物，其中该氨基酸单元包含缬氨酸-瓜氨酸(Val-Cit)。
31.如权利要求29所述的抗体-药物缀合物，其中该氨基酸单元包含缬氨酸-丙氨酸(Val-Ala)。
32.如权利要求26所述的抗体-药物缀合物，其中该接头包含可裂解葡萄糖醛酸苷部分。
33.如权利要求32所述的抗体-药物缀合物，其中该可裂解葡萄糖醛酸苷部分可被酶裂解。
34.如权利要求32或权利要求33所述的抗体-药物缀合物，其中该可裂解葡萄糖醛酸苷部分可被葡萄糖醛酸苷酶裂解。
35.如权利要求32至34中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中该可裂解葡萄糖醛酸苷部分可被β-葡萄糖醛酸苷酶裂解。
36.如权利要求1至35中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中该接头包含至少一个间隔子单元。
37.如权利要求36所述的抗体-药物缀合物，其中该间隔子单元或接头包含聚乙二醇(PEG)部分。
38.如权利要求37所述的抗体-药物缀合物，其中该PEG部分包含-(PEG)m-且m是1至10的整数。
39.如权利要求38所述的抗体-药物缀合物，其中m是2。
40.如权利要求36所述的抗体-药物缀合物，其中该间隔子单元或接头包含烷基部分。
41.如权利要求40所述的抗体-药物缀合物，其中该烷基部分包含-(CH2)n-且n是1至10的整数。
42.如权利要求41所述的抗体-药物缀合物，其中n是2。
43.如权利要求41所述的抗体-药物缀合物，其中n是5。
44.如权利要求41所述的抗体-药物缀合物，其中n是6。
45.如权利要求36至44中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中该间隔子单元经由马来酰亚胺(Mal)部分(“Mal-间隔子单元”)连接至该抗体或抗原结合片段。
46.如权利要求45所述的抗体-药物缀合物，其中该Mal-间隔子单元可与该抗体或抗原结合片段上的半胱氨酸残基反应。
47.如权利要求45或权利要求46所述的抗体-药物缀合物，其中该Mal-间隔子单元经由该抗体或抗原结合片段上的半胱氨酸残基接合至该抗体或抗原结合片段。
48.如权利要求45至47中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中该接头包含该Mal-间隔子单元和可裂解肽部分。
49.如权利要求48所述的抗体-药物缀合物，其中该可裂解肽部分包含氨基酸单元。
50.如权利要求48或权利要求49所述的抗体-药物缀合物，其中该可裂解肽部分或氨基酸单元包含Val-Cit。
51.如权利要求48或权利要求49所述的抗体-药物缀合物，其中该可裂解肽部分或氨基酸单元包含Val-Ala。
52.如权利要求45至51中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中该Mal-间隔子单元包含烷基部分。
53.如权利要求45至51中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中该Mal-间隔子单元包含PEG部分。
54.如权利要求45至52中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中该Mal-间隔子单元包含马来酰亚胺基己酰基(MC)。
55.如权利要求45至54中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中该Mal-间隔子单元将该抗体或抗原结合片段连接至该接头中的可裂解部分。
56.如权利要求55所述的抗体-药物缀合物，其中该接头中的可裂解部分包含可裂解肽部分。
57.如权利要求56所述的抗体-药物缀合物，其中该可裂解肽部分包含氨基酸单元。
58.如权利要求56或权利要求57所述的抗体-药物缀合物，其中该可裂解肽部分或氨基酸单元包含Val-Cit、Val-Ala、Glu-Val-Cit或Ala-Ala-Asn。
59.如权利要求55至58中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中该接头包含MC-Val-Cit。
60.如权利要求55至58中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中该接头包含MC-Val-Ala。
61.如权利要求55至60中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中该Mal-间隔子单元包含烷基部分。
62.如权利要求55至60中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中该Mal-间隔子单元包含PEG部分。
63.如权利要求55至61中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中该Mal-间隔子单元包含马来酰亚胺基己酰基(MC)。
64.如权利要求36至63中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中该接头中的可裂解部分直接地接合至该剪接调节剂，或其中间隔子单元将该接头中的可裂解部分连接至该剪接调节剂。
65.如权利要求64所述的抗体-药物缀合物，其中该缀合物的裂解使该剪接调节剂自该抗体或抗原结合片段和该接头释放。
66.如权利要求64或权利要求65所述的抗体-药物缀合物，其中将该接头中的可裂解部分连接至该剪接调节剂的该间隔子单元是自消融型的。
67.如权利要求64至66中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中将该接头中的可裂解部分连接至该剪接调节剂的该间隔子单元包含对氨基苄氧基羰基(pABC)。
68.如权利要求67所述的抗体-药物缀合物，其中该pABC将该接头中的可裂解部分连接至该剪接调节剂。
69.如权利要求67或权利要求68所述的抗体-药物缀合物，其中该接头中的可裂解部分包含可裂解肽部分。
70.如权利要求69所述的抗体-药物缀合物，其中该可裂解肽部分包含氨基酸单元。
71.如权利要求69或权利要求70所述的抗体-药物缀合物，其中该可裂解肽部分或氨基酸单元包含Val-Cit、Val-Ala、Glu-Val-Cit或Ala-Ala-Asn。
72.如权利要求67至71中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中该接头包含Val-Cit-pABC。
73.如权利要求67至71中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中该接头包含Val-Ala-pABC。
74.如权利要求64至66中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中将该接头中的可裂解部分连接至该剪接调节剂的该间隔子单元包含对氨基苄基(pAB)。
75.如权利要求74所述的抗体-药物缀合物，其中该pAB将该接头中的可裂解部分连接至该剪接调节剂。
76.如权利要求74或权利要求75所述的抗体-药物缀合物，其中该接头中的可裂解部分包含可裂解肽部分。
77.如权利要求76所述的抗体-药物缀合物，其中该可裂解肽部分包含氨基酸单元。
78.如权利要求76或权利要求77所述的抗体-药物缀合物，其中该可裂解肽部分或氨基酸单元包含Val-Cit、Val-Ala、Glu-Val-Cit或Ala-Ala-Asn。
79.如权利要求74至78中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中该接头包含Val-Cit-pAB。
80.如权利要求74至78中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中该接头包含Val-Ala-pAB。
81.如权利要求1至25中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中该接头是不可裂解接头。
82.如权利要求81所述的抗体-药物缀合物，其中该接头包含至少一个间隔子单元。
83.如权利要求81或权利要求82所述的抗体-药物缀合物，其中该间隔子单元或接头包含聚乙二醇(PEG)部分。
84.如权利要求83所述的抗体-药物缀合物，其中该PEG部分包含-(PEG)m-且m是1至10的整数。
85.如权利要求84所述的抗体-药物缀合物，其中m是2。
86.如权利要求81或权利要求82所述的抗体-药物缀合物，其中该间隔子单元或接头包含烷基部分。
87.如权利要求86所述的抗体-药物缀合物，其中该烷基部分包含-(CH2)n-且n是1至10的整数。
88.如权利要求87所述的抗体-药物缀合物，其中n是2。
89.如权利要求87所述的抗体-药物缀合物，其中n是5。
90.如权利要求87所述的抗体-药物缀合物，其中n是6。
91.如权利要求81至90中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中该间隔子单元经由马来酰亚胺(Mal)部分(“Mal-间隔子单元”)连接至该抗体或抗原结合片段。
92.如权利要求91所述的抗体-药物缀合物，其中该Mal-间隔子单元可与该抗体或抗原结合片段上的半胱氨酸残基反应。
93.如权利要求91或权利要求92所述的抗体-药物缀合物，其中该Mal-间隔子单元经由该抗体或抗原结合片段上的半胱氨酸残基接合至该抗体或抗原结合片段。
94.如权利要求91至93中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中该Mal-间隔子单元包含烷基部分。
95.如权利要求91至93中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中该Mal-间隔子单元包含PEG部分。
96.如权利要求91至95中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中该接头或Mal-间隔子单元包含马来酰亚胺基己酰基(MC)。
97.如权利要求96所述的抗体-药物缀合物，其中该接头或Mal-间隔子单元包含马来酰亚胺基己酰基(MC)和至少一个额外间隔子单元。
98.如权利要求91至95中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中该接头或Mal-间隔子单元包含MC-(PEG)2。
99.如权利要求98所述的抗体-药物缀合物，其中该接头或Mal-间隔子单元包含MC-(PEG)2和至少一个额外间隔子单元。
100.如权利要求91至95中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中该接头或Mal-间隔子单元包含Mal-Hex。
101.如权利要求100所述的抗体-药物缀合物，其中该接头或Mal-间隔子单元包含MC-Hex和至少一个额外间隔子单元。
102.如权利要求91至95中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中该接头或Mal-间隔子单元包含Mal-Et。
103.如权利要求102所述的抗体-药物缀合物，其中该接头或Mal-间隔子单元包含Mal-Et和至少一个额外间隔子单元。
104.如权利要求91至95中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中该接头或Mal-间隔子单元包含Mal-Et-O-Et。
105.如权利要求104所述的抗体-药物缀合物，其中该接头或Mal-间隔子单元包含Mal-Et-O-Et和至少一个额外间隔子单元。
106.如权利要求91至105中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中该Mal-间隔子单元将该抗体或抗原结合片段连接至该剪接调节剂。
107.如权利要求1至106中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中该剪接调节剂包含具有式(II)的剪接调节剂：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自不存在、氢、C1-C6烷基基团、C1-C6烷基烷氧基基团、C1-C6烷基氨基基团、C1-C6烷基羧酸基团、C1-C6烷基羟基基团、C3-C8环烷基基团、苄基基团、C3-C8杂环基基团、-O-C(＝O)-(C1-C6烷基)基团和-CD3；
R3选自氢、C1-C6烷基基团、C1-C6烷基烷氧基基团、C1-C6烷基氨基基团、C1-C6烷基羧酸基团、C1-C6烷基羟基基团、C3-C8环烷基基团、苄基基团、C3-C8杂环基基团和-O-C(＝O)-(C1-C6烷基)基团；并且
R4、R5和R8各自独立地选自氢、羟基基团、-O-(C1-C6烷基)基团、-O-C(＝O)-(C1-C6烷基)基团和C1-C6烷基基团；
R6和R7各自独立地选自氢、-O-R17、-O-C(＝O)-R17、-O-C(＝O)-NR15R16、C1-C6烷基基团和-NR15R16；
R15和R16各自独立地选自氢、R17、-C(＝O)-R17和-C(＝O)-O-R17；
R17选自氢、C1-C6烷基基团、C3-C8环烷基基团、苄基基团和C3-C8杂环基基团；并且
Z选自
其中R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R15、R16和R17各自独立地被0至3个独立地选自以下的基团取代：卤素、羟基基团、C1-C6烷基基团、-O-(C1-C6烷基)基团、-NR15R16、C3-C8环烷基基团、C1-C6烷基羟基基团、C1-C6烷基烷氧基基团、苄基基团和C3-C8杂环基基团，
其中R6和R7中至少一个是氢。
108.如权利要求107所述的抗体-药物缀合物，其中该接头共价连接至该剪接调节剂(“L-D”)，且L-D具有式(II-A)的结构：
或其药学上可接受的盐，
其中Z’选自并且
其中所有其他变量是如关于式(II)所定义。
109.如权利要求1至106中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中该剪接调节剂是具有式(IV)的剪接调节剂：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自氢、C1-C6烷基基团、C1-C6烷基烷氧基基团、C1-C6烷基氨基基团、C1-C6烷基羧酸基团、C1-C6烷基羟基基团、C3-C8环烷基基团、苄基基团、C3-C8杂环基基团、-O-C(＝O)-(C1-C6烷基)基团和-CD3；
R3选自氢、C1-C6烷基基团、C1-C6烷基烷氧基基团、C1-C6烷基氨基基团、C1-C6烷基羧酸基团、C1-C6烷基羟基基团、C3-C8环烷基基团、苄基基团、C3-C8杂环基基团和-O-C(＝O)-(C1-C6烷基)基团；并且
R4、R5和R8各自独立地选自氢、羟基基团、-O-(C1-C6烷基)基团、-O-C(＝O)-(C1-C6烷基)基团和C1-C6烷基基团；
R6和R7各自独立地选自氢、-O-R17、-O-C(＝O)-R17、-O-C(＝O)-NR15R16、C1-C6烷基基团和-NR15R16；
R15和R16各自独立地选自氢、R17、-C(＝O)-R17和-C(＝O)-O-R17；并且
R17选自氢、C1-C6烷基基团、C3-C8环烷基基团、苄基基团和C3-C8杂环基基团；
其中R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R15、R16和R17各自独立地被0至3个独立地选自以下的基团取代：卤素、羟基基团、C1-C6烷基基团、-O-(C1-C6烷基)基团、-NR15R16、C3-C8环烷基基团、C1-C6烷基羟基基团、C1-C6烷基烷氧基基团、苄基基团和C3-C8杂环基基团，
其中R6和R7中至少一个是氢。
110.如权利要求109所述的抗体-药物缀合物，其中该接头共价连接至该剪接调节剂(“L-D”)，且L-D具有式(IV-A)的结构：
或其药学上可接受的盐。
111.如权利要求1至106中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中该剪接调节剂是具有式(VI)的剪接调节剂：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1和R9各自独立地选自氢、C1-C6烷基基团、C1-C6烷基烷氧基基团、C1-C6烷基氨基基团、C1-C6烷基羧酸基团、C1-C6烷基羟基基团、C3-C8环烷基基团、苄基基团、C3-C8杂环基基团、-O-C(＝O)-(C1-C6烷基)基团和-CD3；
R3选自氢、C1-C6烷基基团、C1-C6烷基烷氧基基团、C1-C6烷基氨基基团、C1-C6烷基羧酸基团、C1-C6烷基羟基基团、C3-C8环烷基基团、苄基基团、C3-C8杂环基基团和-O-C(＝O)-(C1-C6烷基)基团；
R4、R5和R8各自独立地选自氢、羟基基团、-O-(C1-C6烷基)基团、-O-C(＝O)-(C1-C6烷基)基团和C1-C6烷基基团；
R6和R7各自独立地选自氢、-O-R17、-O-C(＝O)-R17、-O-C(＝O)-NR15R16、C1-C6烷基基团、-NR15R16和接头；
R10选自氢、C1-C6烷基基团、-C(＝O)-(C1-C6烷基)基团和-CD3；
R15和R16各自独立地选自氢、R17、-C(＝O)-R17和-C(＝O)-O-R17；
R17选自氢、C1-C6烷基基团、C3-C8环烷基基团、苄基基团和C3-C8杂环基基团；并且
a是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
其中R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R15、R16和R17各自独立地被0至3个独立地选自以下的基团取代：卤素、羟基基团、C1-C6烷基基团、-O-(C1-C6烷基)基团、-NR15R16、C3-C8环烷基基团、C1-C6烷基羟基基团、C1-C6烷基烷氧基基团、苄基基团和C3-C8杂环基基团；
其中R6和R7中至少一个是氢；并且
其中R1和R9不能同时不存在。
112.如权利要求111所述的抗体-药物缀合物，其中该接头共价连接至该剪接调节剂(“L-D”)，且L-D具有式(VI-A)的结构：
或其药学上可接受的盐。
113.如权利要求1至106中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中该剪接调节剂是具有式(VIII)的剪接调节剂：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自不存在、氢、C1-C6烷基基团、C1-C6烷基烷氧基基团、C1-C6烷基氨基基团、C1-C6烷基羧酸基团、C1-C6烷基羟基基团、C3-C8环烷基基团、苄基基团、C3-C8杂环基基团、-O-C(＝O)-(C1-C6烷基)基团和-CD3；
R3选自氢、C1-C6烷基基团、C1-C6烷基烷氧基基团、C1-C6烷基氨基基团、C1-C6烷基羧酸基团、C1-C6烷基羟基基团、C3-C8环烷基基团、苄基基团、C3-C8杂环基基团和-O-C(＝O)-(C1-C6烷基)基团；
R4选自氢、羟基基团、-O-(C1-C6烷基)基团、-O-C(＝O)-(C1-C6烷基)基团和C1-C6烷基基团；并且
R10选自3至10元碳环和3至10元杂环，其各自被0至3个Ra取代，其中每个Ra独立地选自卤素、C1-C6烷基基团、-O-(C1-C6)烷基基团、C1-C6烷基烷氧基基团、C1-C6烷基羟基基团、-S(＝O)w-(4至7元杂环)、4至7元碳环和4至7元杂环；
R15和R16各自独立地选自氢、R17、-C(＝O)-R17和-C(＝O)-O-R17；并且
R17选自氢、C1-C6烷基基团、C3-C8环烷基基团、苄基基团和C3-C8杂环基基团；
其中R1、R3、R4、R10、R15、R16和R17各自独立地被0至3个独立地选自以下的基团取代：卤素、羟基基团、C1-C6烷基基团、-O-(C1-C6烷基)基团、-NR15R16、C3-C8环烷基基团、C1-C6烷基羟基基团、C1-C6烷基烷氧基基团、苄基基团和C3-C8杂环基基团；并且
其中每个Ra独立地被0至3个独立地选自以下的基团取代：卤素、羟基基团、-NR15R16、C1-C6烷基基团、-(C＝O)-(C1-C6烷基)基团、-(C＝O)-(C1-C6烷基)-(C3-C10杂环基)基团、-S(＝O)w-(C3-C8杂环基基团)和C1-C6烷基羧酸基团，其各自被0、1或2个独立地选自以下的基团取代：卤素、羟基基团、-NR15R16和C1-C3烷基基团；并且
w是0、1或2。
114.如权利要求113所述的抗体-药物缀合物，其中该接头共价连接至该剪接调节剂(“L-D”)，且L-D具有式(VIII-A)的结构：
或其药学上可接受的盐。
115.如权利要求1至106中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中该剪接调节剂包含SF3b复合体的调节剂。
116.如权利要求115所述的抗体-药物缀合物，其中该剪接调节剂包含普拉二烯内酯或普拉二烯内酯衍生物。
117.如权利要求115或权利要求116所述的抗体-药物缀合物，其中该剪接调节剂包含普拉二烯内酯D或普拉二烯内酯D衍生物。
118.如权利要求117所述的抗体-药物缀合物，其中该普拉二烯内酯D或衍生物包含D2、D1、D4、D8、D10、D11(E7107)、D20、D21、D22、D12或D25。
119.如权利要求117或权利要求118所述的抗体-药物缀合物，其中该普拉二烯内酯D或衍生物包含D2。
120.如权利要求117或权利要求118所述的抗体-药物缀合物，其中该普拉二烯内酯D或衍生物包含D1。
121.如权利要求117或权利要求118所述的抗体-药物缀合物，其中该普拉二烯内酯D或衍生物是两性离子型普拉二烯内酯D或衍生物。
122.如权利要求121所述的抗体-药物缀合物，其中该两性离子型普拉二烯内酯D或衍生物包含D22或D25。
123.如权利要求115或权利要求116所述的抗体-药物缀合物，其中该剪接调节剂包含普拉二烯内酯B或普拉二烯内酯B衍生物。
124.如权利要求123所述的抗体-药物缀合物，其中该普拉二烯内酯B或衍生物包含D9、D18、D19或D13。
125.如权利要求115或权利要求116所述的抗体-药物缀合物，其中该剪接调节剂包含芳基普拉二烯内酯。
126.如权利要求125所述的抗体-药物缀合物，其中该芳基普拉二烯内酯包含D15、D14、D16、D17、D26或D33。
127.如权利要求125或权利要求126所述的抗体-药物缀合物，其中该芳基普拉二烯内酯是两性离子型芳基普拉二烯内酯。
128.如权利要求127所述的抗体-药物缀合物，其中该两性离子型芳基普拉二烯内酯包含D33。
129.如权利要求1至106中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中该剪接调节剂包含D2：
130.如权利要求1至106中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中该剪接调节剂包含D1：
131.如权利要求1至106中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中该剪接调节剂包含D4、D12、D15、D8、D9、D10、D13、D18、D19、D20、D21、D22、D25或D33。
132.如权利要求1至131中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中p是1至10。
133.如权利要求1至132中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中p是2至8。
134.如权利要求1至133中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中p是4至8。
135.如权利要求1至134中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中p是4。
136.如权利要求1至134中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中p是8。
137.一种具有式(I)的抗体-药物缀合物，
Ab-(L-D)p(I)
其中
Ab是靶向赘生性细胞的抗体或抗原结合片段；
D是D2；
L是将Ab共价连接至D的接头；并且
p是1至15的整数。
138.如权利要求137所述的抗体-药物缀合物，其中该抗体或抗原结合片段靶向表达HER2的细胞。
139.如权利要求138所述的抗体-药物缀合物，其中该抗体或抗原结合片段是抗HER2抗体或抗原结合片段。
140.如权利要求138或权利要求139所述的抗体-药物缀合物，其中该抗体或抗原结合片段包含含有SEQIDNO:1(HCDR1)、SEQIDNO:2(HCDR2)和SEQIDNO:3(HCDR3)的氨基酸序列的三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)；以及含有SEQIDNO:4(LCDR1)、SEQIDNO:5(LCDR2)和SEQIDNO:6(LCDR3)的氨基酸序列的三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)。
141.如权利要求138至140中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中该抗体或抗原结合片段包含含有SEQIDNO:19的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQIDNO:20的氨基酸序列的轻链可变区。
142.如权利要求138至141中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中该抗体或抗原结合片段包含人IgG1重链恒定区。
143.如权利要求138至142中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中该抗体或抗原结合片段包含人Igκ轻链恒定区。
144.如权利要求137所述的抗体-药物缀合物，其中该抗体或抗原结合片段靶向表达CD138的细胞。
145.如权利要求144所述的抗体-药物缀合物，其中该抗体或抗原结合片段是抗CD138抗体或抗原结合片段。
146.如权利要求144或权利要求145所述的抗体-药物缀合物，其中该抗体或抗原结合片段包含含有SEQIDNO:7(HCDR1)、SEQIDNO:8(HCDR2)和SEQIDNO:9(HCDR3)的氨基酸序列的三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)；以及含有SEQIDNO:10(LCDR1)、SEQIDNO:11(LCDR2)和SEQIDNO:12(LCDR3)的氨基酸序列的三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)。
147.如权利要求144至146中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中该抗体或抗原结合片段包含含有SEQIDNO:21的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQIDNO:22的氨基酸序列的轻链可变区。
148.如权利要求144至147中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中该抗体或抗原结合片段包含人IgG2a重链恒定区。
149.如权利要求144至148中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中该抗体或抗原结合片段包含人Igκ轻链恒定区。
150.如权利要求137所述的抗体-药物缀合物，其中该抗体或抗原结合片段靶向表达EPHA2的细胞。
151.如权利要求150所述的抗体-药物缀合物，其中该抗体或抗原结合片段是抗EPHA2抗体或抗原结合片段。
152.如权利要求150或权利要求151所述的抗体-药物缀合物，其中该抗体或抗原结合片段包含含有SEQIDNO:13(HCDR1)、SEQIDNO:14(HCDR2)和SEQIDNO:15(HCDR3)的氨基酸序列的三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)；以及含有SEQIDNO:16(LCDR1)、SEQIDNO:17(LCDR2)和SEQIDNO:18(LCDR3)的氨基酸序列的三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)。
153.如权利要求150至152中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中该抗体或抗原结合片段包含含有SEQIDNO:23的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQIDNO:24的氨基酸序列的轻链可变区。
154.如权利要求150至153中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中该抗体或抗原结合片段包含人IgG1重链恒定区。
155.如权利要求150至154中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中该抗体或抗原结合片段包含人Igκ轻链恒定区。
156.一种具有式(I)的抗体-药物缀合物，
Ab-(L-D)p(I)
其中
Ab是靶向赘生性细胞的抗体或抗原结合片段；
D是D1；
L是将Ab共价连接至D的接头；并且
p是1至15的整数。
157.如权利要求156所述的抗体-药物缀合物，其中该抗体或抗原结合片段靶向表达HER2的细胞。
158.如权利要求157所述的抗体-药物缀合物，其中该抗体或抗原结合片段是抗HER2抗体或抗原结合片段。
159.如权利要求157或权利要求158所述的抗体-药物缀合物，其中该抗体或抗原结合片段包含含有SEQIDNO:1(HCDR1)、SEQIDNO:2(HCDR2)和SEQIDNO:3(HCDR3)的氨基酸序列的三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)；以及含有SEQIDNO:4(LCDR1)、SEQIDNO:5(LCDR2)和SEQIDNO:6(LCDR3)的氨基酸序列的三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)。
160.如权利要求157至159中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中该抗体或抗原结合片段包含含有SEQIDNO:19的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQIDNO:20的氨基酸序列的轻链可变区。
161.如权利要求157至160中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中该抗体或抗原结合片段包含人IgG1重链恒定区。
162.如权利要求157至161中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中该抗体或抗原结合片段包含人Igκ轻链恒定区。
163.如权利要求156所述的抗体-药物缀合物，其中该抗体或抗原结合片段靶向表达CD138的细胞。
164.如权利要求163所述的抗体-药物缀合物，其中该抗体或抗原结合片段是抗CD138抗体或抗原结合片段。
165.如权利要求163或权利要求164所述的抗体-药物缀合物，其中该抗体或抗原结合片段包含含有SEQIDNO:7(HCDR1)、SEQIDNO:8(HCDR2)和SEQIDNO:9(HCDR3)的氨基酸序列的三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)；以及含有SEQIDNO:10(LCDR1)、SEQIDNO:11(LCDR2)和SEQIDNO:12(LCDR3)的氨基酸序列的三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)。
166.如权利要求163至165中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中该抗体或抗原结合片段包含含有SEQIDNO:21的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQIDNO:22的氨基酸序列的轻链可变区。
167.如权利要求163至166中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中该抗体或抗原结合片段包含人IgG2a重链恒定区。
168.如权利要求163至167中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中该抗体或抗原结合片段包含人Igκ轻链恒定区。
169.如权利要求156所述的抗体-药物缀合物，其中该抗体或抗原结合片段靶向表达EPHA2的细胞。
170.如权利要求169所述的抗体-药物缀合物，其中该抗体或抗原结合片段是抗EPHA2抗体或抗原结合片段。
171.如权利要求169或权利要求170所述的抗体-药物缀合物，其中该抗体或抗原结合片段包含含有SEQIDNO:13(HCDR1)、SEQIDNO:14(HCDR2)和SEQIDNO:15(HCDR3)的氨基酸序列的三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)；以及含有SEQIDNO:16(LCDR1)、SEQIDNO:17(LCDR2)和SEQIDNO:18(LCDR3)的氨基酸序列的三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)。
172.如权利要求169至171中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中该抗体或抗原结合片段包含含有SEQIDNO:23的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQIDNO:24的氨基酸序列的轻链可变区。
173.如权利要求169至172中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中该抗体或抗原结合片段包含人IgG1重链恒定区。
174.如权利要求169至173中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中该抗体或抗原结合片段包含人Igκ轻链恒定区。
175.一种具有式(I)的抗体-药物缀合物，
Ab-(L-D)p(I)
其中
Ab是抗HER2抗体或抗原结合片段，其包含含有SEQIDNO:1(HCDR1)、SEQIDNO:2(HCDR2)和SEQIDNO:3(HCDR3)的氨基酸序列的三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)；以及含有SEQIDNO:4(LCDR1)、SEQIDNO:5(LCDR2)和SEQIDNO:6(LCDR3)的氨基酸序列的三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)；
D是D2、D1、D4、D12或D15；
L是将Ab共价连接至D的接头；并且
p是1至15的整数。
176.如权利要求175所述的抗体-药物缀合物，其中该抗体或抗原结合片段包含含有SEQIDNO:19的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQIDNO:20的氨基酸序列的轻链可变区。
177.一种具有式(I)的抗体-药物缀合物，
Ab-(L-D)p(I)
其中
Ab是抗CD138抗体或抗原结合片段，其包含含有SEQIDNO:7(HCDR1)、SEQIDNO:8(HCDR2)和SEQIDNO:9(HCDR3)的氨基酸序列的三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)；以及含有SEQIDNO:10(LCDR1)、SEQIDNO:11(LCDR2)和SEQIDNO:12(LCDR3)的氨基酸序列的三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)；
D是D2、D1、D4、D12或D15；
L是将Ab共价连接至D的接头；并且
p是1至15的整数。
178.如权利要求177所述的抗体-药物缀合物，其中该抗体或抗原结合片段包含含有SEQIDNO:21的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQIDNO:22的氨基酸序列的轻链可变区。
179.一种具有式(I)的抗体-药物缀合物，
Ab-(L-D)p(I)
其中
Ab是抗EPHA2抗体或抗原结合片段，其包含含有SEQIDNO:13(HCDR1)、SEQIDNO:14(HCDR2)和SEQIDNO:15(HCDR3)的氨基酸序列的三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)；以及含有SEQIDNO:16(LCDR1)、SEQIDNO:17(LCDR2)和SEQIDNO:18(LCDR3)的氨基酸序列的三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)；
D是D2、D1、D4、D12或D15；
L是将Ab共价连接至D的接头；并且
p是1至15的整数。
180.如权利要求179所述的抗体-药物缀合物，其中该抗体或抗原结合片段包含含有SEQIDNO:23的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQIDNO:24的氨基酸序列的轻链可变区。
181.如权利要求156至180中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中该接头是可裂解接头。
182.如权利要求181所述的抗体-药物缀合物，其中该可裂解接头包含MC-Val-Cit-pABC。
183.如权利要求181所述的抗体-药物缀合物，其中该可裂解接头包含MC-Val-Ala-pABC。
184.如权利要求181所述的抗体-药物缀合物，其中该可裂解接头包含MC-Val-Ala-pAB。
185.如权利要求156至180中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中该接头是不可裂解接头。
186.如权利要求185所述的抗体-药物缀合物，其中该不可裂解接头包含Mal-Hex。
187.如权利要求185所述的抗体-药物缀合物，其中该不可裂解接头包含Mal-Et。
188.如权利要求185所述的抗体-药物缀合物，其中该不可裂解接头包含Mal-Et-O-Et。
189.如权利要求156至188中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中p是1至10。
190.如权利要求156至189中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中p是2至8。
191.如权利要求156至190中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中p是4至8。
192.如权利要求156至191中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中p是4。
193.如权利要求156至191中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中p是8。
194.一种组合物，该组合物包含如权利要求1至193中任一项所述的抗体-药物缀合物的多个拷贝，其中该组合物中抗体-药物缀合物的平均p是约3.5至约5.5。
195.如权利要求194所述的组合物，其中该组合物中抗体-药物缀合物的平均p是约4。
196.一种组合物，该组合物包含如权利要求1至193中任一项所述的抗体-药物缀合物的多个拷贝，其中该组合物中抗体-药物缀合物的平均p是约7至约9。
197.如权利要求196所述的组合物，其中该组合物中抗体-药物缀合物的平均p是约8。
198.一种治疗患有或疑似患有赘生性病症的受试者的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的如权利要求1至193中任一项所述的抗体-药物缀合物或如权利要求194至197中任一项所述的组合物。
199.如权利要求198所述的方法，其中该赘生性病症是血液恶性病或实体瘤。
200.如权利要求198或权利要求199所述的方法，其中该赘生性病症是血液恶性病。
201.如权利要求199或权利要求200所述的方法，其中该血液恶性病选自急性骨髓性白血病和多发性骨髓瘤。
202.如权利要求198或权利要求199所述的方法，其中该赘生性病症是实体瘤。
203.如权利要求199或权利要求202所述的方法，其中该实体瘤选自乳腺癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、子宫癌、涎腺导管癌、黑素瘤、结肠癌、宫颈癌、胰腺癌、肾癌、结肠直肠癌和食道癌。
204.如权利要求198至203中任一项所述的方法，其中用该抗体-药物缀合物或组合物进行治疗诱导了对不表达靶抗原但与表达靶抗原的赘生性细胞邻近的赘生性细胞的旁观者杀伤。
205.如权利要求198至204中任一项所述的方法，其中该受试者具有一个或多个表达靶抗原的赘生性细胞。
206.如权利要求205所述的方法，其中该靶抗原是HER2。
207.如权利要求206所述的方法，其中该一个或多个赘生性细胞源自表达HER2的乳腺癌、卵巢癌、胃癌、肺癌、子宫癌、骨肉瘤或涎腺导管癌。
208.如权利要求207所述的方法，其中该肺癌是肺腺癌和/或该子宫癌是子宫浆液性子宫内膜癌。
209.如权利要求206至208中任一项所述的方法，其中该受试者对用(a)单独施用时的抗HER2抗体和/或(b)单独施用时的剪接调节剂进行的治疗无响应或响应不良。
210.如权利要求206至209中任一项所述的方法，其中该受试者对用单独施用时的剪接调节剂进行的治疗不耐受、无响应或响应不良。
211.如权利要求205所述的方法，其中该靶抗原是CD138。
212.如权利要求211所述的方法，其中该一个或多个赘生性细胞源自表达CD138的多发性骨髓瘤。
213.如权利要求211或权利要求212所述的方法，其中该受试者对用(a)单独施用时的抗CD138抗体和/或(b)单独施用时的剪接调节剂进行的治疗无响应或响应不良。
214.如权利要求211至213中任一项所述的方法，其中该受试者对用单独施用时的剪接调节剂进行的治疗不耐受、无响应或响应不良。
215.如权利要求205所述的方法，其中该靶抗原是EPHA2。
216.如权利要求215所述的方法，其中该一个或多个赘生性细胞源自表达EPHA2的乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、黑素瘤、结肠癌或食道癌。
217.如权利要求215或权利要求216所述的方法，其中该受试者对用(a)单独施用时的抗EPHA2抗体和/或(b)单独施用时的剪接调节剂进行的治疗无响应或响应不良。
218.如权利要求215至217中任一项所述的方法，其中该受试者对用单独施用时的剪接调节剂进行的治疗不耐受、无响应或响应不良。
219.一种减少或抑制患有或疑似患有赘生性病症的受试者中的肿瘤生长的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的如权利要求1至193中任一项所述的抗体-药物缀合物或如权利要求194至197中任一项所述的组合物。
220.如权利要求219所述的方法，其中用该抗体-药物缀合物或组合物进行治疗诱导了对不表达靶抗原但与表达靶抗原的赘生性肿瘤细胞邻近的赘生性肿瘤细胞的旁观者杀伤。
221.如权利要求219或权利要求220所述的方法，其中该肿瘤包含一个或多个表达靶抗原的赘生性细胞。
222.如权利要求221所述的方法，其中该靶抗原是HER2。
223.如权利要求222所述的方法，其中该一个或多个赘生性细胞源自表达HER2的乳腺癌、卵巢癌、胃癌、肺癌、子宫癌、骨肉瘤或涎腺导管癌。
224.如权利要求223所述的方法，其中该肺癌是肺腺癌和/或该子宫癌是子宫浆液性子宫内膜癌。
225.如权利要求222至224中任一项所述的方法，其中该肿瘤对用(a)单独施用时的抗HER2抗体和/或(b)单独施用时的剪接调节剂进行的治疗具有抗性或难治性。
226.如权利要求221所述的方法，其中该靶抗原是CD138。
227.如权利要求226所述的方法，其中该一个或多个赘生性细胞源自表达CD138的多发性骨髓瘤。
228.如权利要求226或权利要求227所述的方法，其中该肿瘤对用(a)单独施用时的抗CD138抗体和/或(b)单独施用时的剪接调节剂进行的治疗具有抗性或难治性。
229.如权利要求221所述的方法，其中该靶抗原是EPHA2。
230.如权利要求229所述的方法，其中该一个或多个赘生性细胞源自表达EPHA2的乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、黑素瘤、结肠癌或食道癌。
231.如权利要求229或权利要求230所述的方法，其中该肿瘤对用(a)单独施用时的抗EPHA2抗体和/或(b)单独施用时的剪接调节剂进行的治疗具有抗性或难治性。
232.一种确定患有或疑似患有赘生性病症的受试者是否会对用如权利要求1至193中任一项所述的抗体-药物缀合物或如权利要求194至197中任一项所述的组合物进行的治疗有响应的方法，该方法包括提供来自该受试者的生物样品以及使该生物样品与如权利要求1至193中任一项所述的抗体-药物缀合物或如权利要求194至197中任一项所述的组合物接触。
233.如权利要求232所述的方法，其中该生物样品是肿瘤样品。
234.如权利要求233所述的方法，其中该肿瘤样品是肿瘤活检或血液样品。
235.如权利要求234所述的方法，其中该血液样品选自血液、血液级分或自该血液或血液级分获得的细胞。
236.如权利要求232至235中任一项所述的方法，其中该受试者具有一个或多个表达靶抗原的赘生性细胞。
237.如权利要求236所述的方法，其中该靶抗原是HER2。
238.如权利要求237所述的方法，其中该一个或多个赘生性细胞源自表达HER2的乳腺癌、卵巢癌、胃癌、肺癌、子宫癌、骨肉瘤或涎腺导管癌。
239.如权利要求238所述的方法，其中该肺癌是肺腺癌和/或该子宫癌是子宫浆液性子宫内膜癌。
240.如权利要求236所述的方法，其中该靶抗原是CD138。
241.如权利要求240所述的方法，其中该一个或多个赘生性细胞源自表达CD138的多发性骨髓瘤。
242.如权利要求236所述的方法，其中该靶抗原是EPHA2。
243.如权利要求242所述的方法，其中该一个或多个赘生性细胞源自表达EPHA2的乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、黑素瘤、结肠癌或食道癌。
244.如权利要求1至193中任一项所述的抗体-药物缀合物或如权利要求194至197中任一项所述的组合物，其用于治疗赘生性病症。
245.用于如权利要求244所述使用的抗体-药物缀合物，其中该赘生性病症由具有一个或多个表达靶抗原的赘生性细胞表征。
246.用于如权利要求245所述使用的抗体-药物缀合物，其中该靶抗原是HER2。
247.用于如权利要求246所述使用的抗体-药物缀合物，其中该赘生性病症是表达HER2的乳腺癌、卵巢癌、胃癌、肺癌、子宫癌、骨肉瘤或涎腺导管癌。
248.如权利要求247所述的抗体-药物缀合物，其中该肺癌是肺腺癌和/或该子宫癌是子宫浆液性子宫内膜癌。
249.用于如权利要求245所述使用的抗体-药物缀合物，其中该靶抗原是CD138。
250.用于如权利要求249所述使用的抗体-药物缀合物，其中该赘生性病症是表达CD138的多发性骨髓瘤。
251.用于如权利要求245所述使用的抗体-药物缀合物，其中该靶抗原是EPHA2。
252.用于如权利要求251所述使用的抗体-药物缀合物，其中该赘生性病症是表达EPHA2的乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、黑素瘤、结肠癌或食道癌。
253.如权利要求1至193中任一项所述的抗体-药物缀合物或如权利要求194至197中任一项所述的组合物在治疗赘生性病症中的用途。
254.如权利要求253所述的用途，其中该赘生性病症由具有一个或多个表达靶抗原的赘生性细胞表征。
255.如权利要求254所述的用途，其中该靶抗原是HER2。
256.如权利要求255所述的用途，其中该赘生性病症是表达HER2的乳腺癌、卵巢癌、胃癌、肺癌、子宫癌、骨肉瘤或涎腺导管癌。
257.如权利要求256所述的用途，其中该肺癌是肺腺癌和/或该子宫癌是子宫浆液性子宫内膜癌。
258.如权利要求254所述的用途，其中该靶抗原是CD138。
259.如权利要求258所述的用途，其中该赘生性病症是表达CD138的多发性骨髓瘤。
260.如权利要求254所述的用途，其中该靶抗原是EPHA2。
261.如权利要求260所述的用途，其中该赘生性病症是表达EPHA2的乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、黑素瘤、结肠癌或食道癌。
262.如权利要求1至193中任一项所述的抗体-药物缀合物或如权利要求194至197中任一项所述的组合物在制造用于治疗赘生性病症的药剂的方法中的用途。
263.如权利要求262所述的用途，其中该赘生性病症由具有一个或多个表达靶抗原的赘生性细胞表征。
264.如权利要求263所述的用途，其中该靶抗原是HER2。
265.如权利要求264所述的用途，其中该赘生性病症是表达HER2的乳腺癌、卵巢癌、胃癌、肺癌、子宫癌、骨肉瘤或涎腺导管癌。
266.如权利要求265所述的用途，其中该肺癌是肺腺癌和/或该子宫癌是子宫浆液性子宫内膜癌。
267.如权利要求263所述的用途，其中该靶抗原是CD138。
268.如权利要求267所述的用途，其中该赘生性病症是表达CD138的多发性骨髓瘤。
269.如权利要求263所述的用途，其中该靶抗原是EPHA2。
270.如权利要求269所述的用途，其中该赘生性病症是表达EPHA2的乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、黑素瘤、结肠癌或食道癌。
271.一种药物组合物，该药物组合物包含如权利要求1至193中任一项所述的抗体-药物缀合物或如权利要求194至197中任一项所述的组合物、以及药学上可接受的载体。
272.一种生产如权利要求1至193中任一项所述的抗体-药物缀合物的方法，该方法包括使抗体或抗原结合片段与接合至剪接调节剂的接头在允许缀合的条件下反应。
273.一种具有式(III)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自不存在、氢、C1-C6烷基基团、C1-C6烷基烷氧基基团、C1-C6烷基氨基基团、C1-C6烷基羧酸基团、C1-C6烷基羟基基团、C3-C8环烷基基团、苄基基团、C3-C8杂环基基团、-O-C(＝O)-(C1-C6烷基)基团和-CD3；
R2不存在或为接头；
R3选自氢、C1-C6烷基基团、C1-C6烷基烷氧基基团、C1-C6烷基氨基基团、C1-C6烷基羧酸基团、C1-C6烷基羟基基团、C3-C8环烷基基团、苄基基团、C3-C8杂环基基团和-O-C(＝O)-(C1-C6烷基)基团；并且
R4、R5和R8各自独立地选自氢、羟基基团、-O-(C1-C6烷基)基团、-O-C(＝O)-(C1-C6烷基)基团和C1-C6烷基基团；
R6和R7各自独立地选自氢、-O-R17、-O-C(＝O)-R17、-O-C(＝O)-NR15R16、C1-C6烷基基团、-NR15R16和接头；
R15和R16各自独立地选自氢、R17、-C(＝O)-R17和-C(＝O)-O-R17；
R17选自氢、C1-C6烷基基团、C3-C8环烷基基团、苄基基团和C3-C8杂环基基团；
Z”选自
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R15、R16和R17各自独立地被0至3个独立地选自以下的基团取代：卤素、羟基基团、C1-C6烷基、-O-(C1-C6烷基)基团、-NR15R16、C3-C8环烷基基团、C1-C6烷基羟基基团、C1-C6烷基烷氧基基团、苄基基团和C3-C8杂环基基团；
其中R6和R7中至少一个是氢；并且
其中如果R2是接头，则R6和R7均不为接头，且如果R6或R7是接头，则R2不存在。
274.一种具有式(V)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自不存在、氢、C1-C6烷基基团、C1-C6烷基烷氧基基团、C1-C6烷基氨基基团、C1-C6烷基羧酸基团、C1-C6烷基羟基基团、C3-C8环烷基基团、苄基基团、C3-C8杂环基基团、-O-C(＝O)-(C1-C6烷基)基团和-CD3；
R2不存在或为接头；
R3选自氢、C1-C6烷基基团、C1-C6烷基烷氧基基团、C1-C6烷基氨基基团、C1-C6烷基羧酸基团、C1-C6烷基羟基基团、C3-C8环烷基基团、苄基基团、C3-C8杂环基基团和-O-C(＝O)-(C1-C6烷基)基团；并且
R4、R5和R8各自独立地选自氢、羟基基团、-O-(C1-C6烷基)基团、-O-C(＝O)-(C1-C6烷基)基团和C1-C6烷基基团；
R6和R7各自独立地选自氢、-O-R17、-O-C(＝O)-R17、-O-C(＝O)-NR15R16、C1-C6烷基基团、-NR15R16和接头；
R15和R16各自独立地选自氢、R17、-C(＝O)-R17和-C(＝O)-O-R17；并且
R17选自氢、C1-C6烷基基团、C3-C8环烷基基团、苄基基团和C3-C8杂环基基团；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R15、R16和R17各自独立地被0至3个独立地选自以下的基团取代：卤素、羟基基团、C1-C6烷基、-O-(C1-C6烷基)基团、-NR15R16、C3-C8环烷基基团、C1-C6烷基羟基基团、C1-C6烷基烷氧基基团、苄基基团和C3-C8杂环基基团；
其中R6和R7中至少一个是氢；并且
其中如果R2是接头，则R6和R7均不为接头，且如果R6或R7是接头，则R2不存在。
275.一种具有式(VII)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1和R9各自独立地选自不存在、氢、C1-C6烷基基团、C1-C6烷基烷氧基基团、C1-C6烷基氨基基团、C1-C6烷基羧酸基团、C1-C6烷基羟基基团、C3-C8环烷基基团、苄基基团、C3-C8杂环基基团、-O-C(＝O)-(C1-C6烷基)基团和-CD3；
R2不存在或为接头；
R3选自氢、C1-C6烷基基团、C1-C6烷基烷氧基基团、C1-C6烷基氨基基团、C1-C6烷基羧酸基团、C1-C6烷基羟基基团、C3-C8环烷基基团、苄基基团、C3-C8杂环基基团和-O-C(＝O)-(C1-C6烷基)基团；
R4、R5和R8各自独立地选自氢、羟基基团、-O-(C1-C6烷基)基团、-O-C(＝O)-(C1-C6烷基)基团和C1-C6烷基基团；
R6和R7各自独立地选自氢、-O-R17、-O-C(＝O)-R17、-O-C(＝O)-NR15R16、C1-C6烷基基团、-NR15R16和接头；
R10选自氢、C1-C6烷基基团、-C(＝O)-(C1-C6烷基)基团和-CD3；
R15和R16各自独立地选自氢、R17、-C(＝O)-R17和-C(＝O)-O-R17；
R17选自氢、C1-C6烷基基团、C3-C8环烷基基团、苄基基团和C3-C8杂环基基团；并且
a是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R15、R16和R17各自独立地被0至3个独立地选自以下的基团取代：卤素、羟基基团、C1-C6烷基基团、-O-(C1-C6烷基)基团、-NR15R16、C3-C8环烷基基团、C1-C6烷基羟基基团、C1-C6烷基烷氧基基团、苄基基团和C3-C8杂环基基团；
其中R6和R7中至少一个是氢；
其中如果R2是接头，则R6和R7均不为接头，且如果R6或R7是接头，则R2不存在；并且
其中R1和R9不能同时不存在。
276.一种具有式(IX)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自不存在、氢、C1-C6烷基基团、C1-C6烷基烷氧基基团、C1-C6烷基氨基基团、C1-C6烷基羧酸基团、C1-C6烷基羟基基团、C3-C8环烷基基团、苄基基团、C3-C8杂环基基团、-O-C(＝O)-(C1-C6烷基)基团和-CD3；
R2是接头；
R3选自氢、C1-C6烷基基团、C1-C6烷基烷氧基基团、C1-C6烷基氨基基团、C1-C6烷基羧酸基团、C1-C6烷基羟基基团、C3-C8环烷基基团、苄基基团、C3-C8杂环基基团和-O-C(＝O)-(C1-C6烷基)基团；
R4选自氢、羟基基团、-O-(C1-C6烷基)基团、-O-C(＝O)-(C1-C6烷基)基团和C1-C6烷基基团；
R10选自3至10元碳环和3至10元杂环，其各自被0至3个Ra取代，其中每个Ra独立地选自卤素、C1-C6烷基基团、-O-(C1-C6)烷基基团、C1-C6烷基烷氧基基团、C1-C6烷基羟基基团、-S(＝O)w-(4至7元杂环)、4至7元碳环和4至7元杂环；
R15和R16各自独立地选自氢、R17、-C(＝O)-R17和-C(＝O)-O-R17；并且
R17选自氢、C1-C6烷基基团、C3-C8环烷基基团、苄基基团和C3-C8杂环基基团；
其中R1、R2、R3、R4、R10、R15、R16和R17各自独立地被0至3个独立地选自以下的基团取代：卤素、羟基基团、C1-C6烷基基团、-O-(C1-C6烷基)基团、-NR15R16、C3-C8环烷基基团、C1-C6烷基羟基基团、C1-C6烷基烷氧基基团、苄基基团和C3-C8杂环基基团；并且
其中每个Ra独立地被0至3个独立地选自以下的基团取代：卤素、羟基基团、-NR15R16、C1-C6烷基基团、-(C＝O)-(C1-C6烷基)基团、-(C＝O)-(C1-C6烷基)-(C3-C10杂环基)基团、-S(＝O)w-(C3-C8杂环基基团和C1-C6烷基羧酸基团，其各自被0、1或2个独立地选自以下的基团取代：卤素、羟基基团、-NR15R16和C1-C3烷基基团。
277.一种化合物，该化合物选自具有式
的化合物、及其药学上可接受的盐。
278.一种药物组合物，该药物组合物包含如权利要求277所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
279.一种化合物，该化合物选自具有式
的化合物、及其药学上可接受的盐。
280.一种药物组合物，该药物组合物包含如权利要求279所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
281.一种化合物，该化合物选自具有式
的化合物、及其药学上可接受的盐。
282.一种药物组合物，该药物组合物包含如权利要求281所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
283.一种化合物，该化合物选自具有式
的化合物、及其药学上可接受的盐。
284.一种药物组合物，该药物组合物包含如权利要求283所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
285.一种化合物，该化合物选自具有式
的化合物、及其药学上可接受的盐。
286.一种药物组合物，该药物组合物包含如权利要求285所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
287.一种化合物，该化合物选自具有式
的化合物、及其药学上可接受的盐。
288.一种药物组合物，该药物组合物包含如权利要求287所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
289.一种化合物，该化合物选自具有式
的化合物、及其药学上可接受的盐。
290.一种药物组合物，该药物组合物包含如权利要求289所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
291.一种化合物，该化合物选自具有式
的化合物、及其药学上可接受的盐。
292.一种药物组合物，该药物组合物包含如权利要求291所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
293.一种化合物，该化合物选自具有式
的化合物、及其药学上可接受的盐。
294.一种药物组合物，该药物组合物包含如权利要求293所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
295.一种化合物，该化合物选自具有式
的化合物、及其药学上可接受的盐。
296.一种药物组合物，该药物组合物包含如权利要求295所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
297.一种化合物，该化合物选自具有式
的化合物、及其药学上可接受的盐。
298.一种药物组合物，该药物组合物包含如权利要求297所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
299.一种化合物，该化合物选自具有式
的化合物、及其药学上可接受的盐。
300.一种药物组合物，该药物组合物包含如权利要求299所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
301.一种治疗患有或疑似患有赘生性病症的受试者的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的如权利要求273至300中任一项所述的化合物或药物组合物。
302.一种减少或抑制患有或疑似患有赘生性病症的受试者中的肿瘤生长的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的如权利要求273至300中任一项所述的化合物或药物组合物。
303.一种诱导至少一种新抗原的方法，该方法包括使赘生性细胞与有效量的剪接调节剂、如权利要求1至193中任一项所述的抗体-药物缀合物、或如权利要求194至197中任一项所述的组合物接触，由此诱导产生至少一种新抗原。
304.如权利要求303所述的方法，其中该至少一种新抗原包含SEQIDNO:37-65中任一个的氨基酸序列。
305.如权利要求304所述的方法，其中该至少一种新抗原包含SEQIDNO:37的氨基酸序列。
306.如权利要求304所述的方法，其中该至少一种新抗原包含SEQIDNO:39的氨基酸序列。
307.如权利要求304所述的方法，其中该至少一种新抗原包含SEQIDNO:46-49中任一个的氨基酸序列。
308.如权利要求303至307中任一项所述的方法，其中该赘生性细胞存在于体外细胞培养物中。
309.如权利要求308所述的方法，其中该赘生性细胞获得自受试者。
310.如权利要求303至307中任一项所述的方法，其中该赘生性细胞存在于受试者中。
311.如权利要求303至310中任一项所述的方法，其中该赘生性细胞源自血液恶性病或实体瘤。
312.如权利要求311所述的方法，其中该血液恶性病选自B细胞恶性病、白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。
313.如权利要求311或权利要求312所述的方法，其中该血液恶性病选自急性骨髓性白血病和多发性骨髓瘤。
314.如权利要求311所述的方法，其中该实体瘤选自乳腺癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、子宫癌、涎腺导管癌、黑素瘤、结肠癌、宫颈癌、胰腺癌、肾癌、结肠直肠癌和食道癌。
315.一种在患有或疑似患有赘生性病症的受试者中诱导至少一种新抗原和/或T细胞应答的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的剪接调节剂、如权利要求1至193中任一项所述的抗体-药物缀合物、或如权利要求194至197中任一项所述的组合物。
316.一种治疗患有或疑似患有赘生性病症的受试者的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的剪接调节剂、如权利要求1至193中任一项所述的抗体-药物缀合物、或如权利要求194至197中任一项所述的组合物，其中施用该剪接调节剂、抗体-药物缀合物、或组合物诱导至少一种新抗原和/或T细胞应答。
317.如权利要求315或权利要求316所述的方法，其中该至少一种新抗原包含SEQIDNO:37-65中任一个的氨基酸序列。
318.如权利要求317所述的方法，其中该至少一种新抗原包含SEQIDNO:37的氨基酸序列。
319.如权利要求317所述的方法，其中该至少一种新抗原包含SEQIDNO:39的氨基酸序列。
320.如权利要求317所述的方法，其中该至少一种新抗原包含SEQIDNO:46-49中任一个的氨基酸序列。
321.如权利要求315至320中任一项所述的方法，其中与该剪接调节剂、抗体-药物缀合物、或组合物的标准剂量相比，该剪接调节剂、抗体-药物缀合物、或组合物的施用量因至少一种新抗原和/或T细胞应答的诱导而减少。
322.如权利要求315至321中任一项所述的方法，其中该剪接调节剂、抗体-药物缀合物、或组合物的施用量相较于该剪接调节剂、抗体-药物缀合物、或组合物的标准剂量减少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、75％或90％。
323.如权利要求315至322中任一项所述的方法，其中该剪接调节剂、抗体-药物缀合物、或组合物的施用频率比该剪接调节剂、抗体-药物缀合物、或组合物的标准给药方案低至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、75％或90％。
324.如权利要求315至323中任一项所述的方法，其中该剪接调节剂、抗体-药物缀合物、或组合物的施用量和/或剂量导致较低的全身性毒性和/或改善的耐受性。
325.如权利要求315至324中任一项所述的方法，该方法进一步包括施用至少一种额外疗法。
326.如权利要求325所述的方法，其中与该剪接调节剂、抗体-药物缀合物、组合物、和/或该至少一种额外疗法的标准剂量相比，该剪接调节剂、抗体-药物缀合物、组合物、和/或该至少一种额外疗法的施用量因至少一种新抗原和/或T细胞应答的诱导而减少。
327.如权利要求325或权利要求326所述的方法，其中该剪接调节剂、抗体-药物缀合物、组合物、和/或该至少一种额外疗法的施用量相较于该剪接调节剂、抗体-药物缀合物、组合物、和/或该至少一种额外疗法的标准剂量减少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、75％或90％。
328.如权利要求325至327中任一项所述的方法，其中该剪接调节剂、抗体-药物缀合物、组合物、和/或该至少一种额外疗法的施用频率比该剪接调节剂、抗体-药物缀合物、组合物、和/或该至少一种额外疗法的标准给药方案低至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、75％或90％。
329.如权利要求325至328中任一项所述的方法，其中该剪接调节剂、抗体-药物缀合物、组合物、和/或该至少一种额外疗法的施用量和/或剂量导致较低的全身性毒性和/或改善的耐受性。
330.如权利要求325至329中任一项所述的方法，其中该剪接调节剂、抗体-药物缀合物、或组合物的施用是在施用该至少一种额外疗法之前起始。
331.如权利要求325至329中任一项所述的方法，其中该剪接调节剂、抗体-药物缀合物、或组合物的施用是在施用该至少一种额外疗法之后起始。
332.如权利要求325至329中任一项所述的方法，其中该剪接调节剂、抗体-药物缀合物、或组合物的施用是与该至少一种额外疗法的施用同时起始。
333.如权利要求315至332中任一项所述的方法，其中在初始施用之后，重复施用该剪接调节剂、抗体-药物缀合物、或组合物至少一次。
334.如权利要求333所述的方法，其中用于重复施用的该剪接调节剂、抗体-药物缀合物、或组合物的量相较于用于初始施用的量有所减少。
335.如权利要求333或权利要求334所述的方法，其中用于重复施用的该剪接调节剂、抗体-药物缀合物、或组合物的量相较于该剪接调节剂、抗体-药物缀合物、或组合物的标准剂量有所减少。
336.如权利要求333至335中任一项所述的方法，其中用于重复施用的该剪接调节剂、抗体-药物缀合物、或组合物的量相较于该剪接调节剂、抗体-药物缀合物、或组合物的标准剂量减少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、75％或90％。
337.如权利要求325至336中任一项所述的方法，其中在初始施用后，重复施用该至少一种额外疗法至少一次。
338.如权利要求337所述的方法，其中用于重复施用的该至少一种额外疗法的量相较于用于初始施用的量有所减少。
339.如权利要求337或权利要求338所述的方法，其中用于重复施用的该至少一种额外疗法的量相较于该至少一种额外疗法的标准剂量有所减少。
340.如权利要求337至339中任一项所述的方法，其中用于重复施用的该至少一种额外疗法的量相较于该至少一种额外疗法的标准剂量减少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、75％或90％。
341.如权利要求337至340中任一项所述的方法，其中该剪接调节剂、抗体-药物缀合物、或组合物的重复施用是与该至少一种额外疗法的重复施用同时进行。
342.如权利要求337至340中任一项所述的方法，其中该剪接调节剂、抗体-药物缀合物、或组合物的重复施用是与该至少一种额外疗法的重复施用依序或错开进行。
343.如权利要求325至342中任一项所述的方法，其中该至少一种额外疗法包括施用检查点抑制剂。
344.如权利要求343所述的方法，其中该受试者对单独施用时的该检查点抑制剂不耐受、无响应或响应不良。
345.如权利要求343或权利要求344所述的方法，其中该检查点抑制剂靶向CTLA4、PD1、PDL1、OX40、CD40、GITR、LAG3、TIM3和/或KIR。
346.如权利要求343至345中任一项所述的方法，其中该检查点抑制剂靶向CTLA4、OX40、CD40和/或GITR。
347.如权利要求343至346中任一项所述的方法，其中该检查点抑制剂包含细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4途径(CTLA4)抑制剂。
348.如权利要求347所述的方法，其中该CTLA4抑制剂是抗CTLA4抗体。
349.如权利要求348所述的方法，其中该抗CTLA4抗体是伊匹单抗。
350.如权利要求343至346中任一项所述的方法，其中该检查点抑制剂包含程序性死亡-1途径(PD1)抑制剂。
351.如权利要求350所述的方法，其中该PD1抑制剂是抗PD1抗体。
352.如权利要求351所述的方法，其中该抗PD1抗体是纳武单抗。
353.如权利要求350所述的方法，其中该PD1抑制剂是抗PDL1抗体。
354.如权利要求353所述的方法，其中该抗PDL1抗体是阿特珠单抗。
355.如权利要求343至346中任一项所述的方法，其中该检查点抑制剂包含CTLA4抑制剂和PD1抑制剂。
356.如权利要求355所述的方法，其中该CTLA4抑制剂是抗CTLA4抗体。
357.如权利要求356所述的方法，其中该抗CTLA4抗体是伊匹单抗。
358.如权利要求355所述的方法，其中该PD1抑制剂是抗PD1抗体。
359.如权利要求358所述的方法，其中该抗PD1抗体是纳武单抗。
360.如权利要求355所述的方法，其中该PD1抑制剂是抗PDL1抗体。
361.如权利要求360所述的方法，其中该抗PDL1抗体是阿特珠单抗。
362.如权利要求325至342中任一项所述的方法，其中该至少一种额外疗法包括施用新抗原疫苗。
363.如权利要求362所述的方法，其中该剪接调节剂、抗体-药物缀合物、或组合物是在施用该新抗原疫苗之前施用。
364.如权利要求362所述的方法，其中该剪接调节剂、抗体-药物缀合物、或组合物是在施用该新抗原疫苗之后施用。
365.如权利要求362所述的方法，其中该剪接调节剂、抗体-药物缀合物、或组合物是与该新抗原疫苗的施用同时施用。
366.如权利要求362至365中任一项所述的方法，其中在初始施用之后，重复施用该剪接调节剂、抗体-药物缀合物、或组合物至少一次。
367.如权利要求366所述的方法，其中用于重复施用的该剪接调节剂、抗体-药物缀合物、或组合物的量相较于用于初始施用的量有所减少。
368.如权利要求362至367中任一项所述的方法，其中该新抗原疫苗包含至少一种新抗原肽。
369.如权利要求368所述的方法，其中该至少一种新抗原肽的长度在约10个至约50个或约10个至约35个氨基酸范围内。
370.如权利要求368或权利要求369所述的方法，其中该至少一种新抗原肽的长度在约15个至约25个氨基酸范围内。
371.如权利要求368至370中任一项所述的方法，其中该至少一种新抗原肽包含一个或超过一个新抗原序列。
372.如权利要求371所述的方法，其中该新抗原序列是该受试者特有的新抗原序列。
373.如权利要求371所述的方法，其中该新抗原序列是通用新抗原序列。
374.如权利要求371至373中任一项所述的方法，其中该新抗原序列包含SEQIDNO:37-65中任一个的氨基酸序列。
375.如权利要求374所述的方法，其中该新抗原序列包含SEQIDNO:37的氨基酸序列。
376.如权利要求374所述的方法，其中该新抗原序列包含SEQIDNO:39的氨基酸序列。
377.如权利要求374所述的方法，其中该新抗原序列包含SEQIDNO:46-49中任一个的氨基酸序列。
378.如权利要求371至373中任一项所述的方法，其中该新抗原序列包含SEQIDNO:66-93中任一个的氨基酸序列、或SEQIDNO:66-93中任一个的抗原部分。
379.如权利要求378所述的方法，其中该新抗原序列包含SEQIDNO:66的氨基酸序列、或SEQIDNO:66的抗原部分。
380.如权利要求378所述的方法，其中该新抗原序列包含SEQIDNO:74-77中任一个的氨基酸序列、或SEQIDNO:74-77中任一个的抗原部分。
381.如权利要求374至380中任一项所述的方法，其中该新抗原序列和/或抗原部分的长度在约10个至约50个、约10个至约35个、约15个至约25个、或约10个至约20个氨基酸范围内。
382.如权利要求374至381中任一项所述的方法，其中该新抗原序列和/或抗原部分是针对该受试者的个性化新抗原疫苗。
383.如权利要求382所述的方法，其中该新抗原序列和/或抗原部分已通过对该受试者中由施用有效量的该剪接调节剂、抗体-药物缀合物、或组合物而诱导的至少一种新抗原进行测序来鉴定。
384.如权利要求382或权利要求383所述的方法，其中该新抗原序列和/或抗原部分能够结合至该受试者中表达的至少一个HLA等位基因。
385.如权利要求374至381中任一项所述的方法，其中该新抗原序列和/或抗原部分是通用新抗原疫苗。
386.如权利要求385所述的方法，其中该新抗原序列和/或抗原部分能够与罹患该赘生性病症的受试者群体中至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％或至少45％的受试者体内表达的至少一个HLA等位基因结合。
387.如权利要求385或权利要求386所述的方法，其中该新抗原序列和/或抗原部分能够针对存在于罹患该赘生性病症的受试者群体的至少1％、至少5％或至少10％中的肿瘤引起T细胞应答。
388.如权利要求385至387中任一项所述的方法，其中该至少一种新抗原肽包含通过使赘生性细胞与有效量的该剪接调节剂、抗体-药物缀合物、或组合物接触而诱导的新抗原序列。
389.如权利要求362至367中任一项所述的方法，其中该新抗原疫苗包含至少一种新抗原肽和药学上可接受的载体。
390.如权利要求389所述的方法，其中该至少一种新抗原肽连接至该药学上可接受的载体。
391.如权利要求389或权利要求390所述的方法，其中该药学上可接受的载体选自肽、血清白蛋白、钥孔戚血蓝蛋白、免疫球蛋白、甲状腺球蛋白、卵白蛋白、类毒素或减毒的类毒素衍生物、细胞因子和趋化因子。
392.如权利要求389至391中任一项所述的方法，其中该新抗原肽和该药学上可接受的载体经由接头共价连接。
393.如权利要求389至391中任一项所述的方法，其中该新抗原肽和该药学上可接受的载体表达为融合蛋白。
394.如权利要求362至367中任一项所述的方法，其中该新抗原疫苗包含至少一种新抗原肽和药学上可接受的稀释剂。
395.如权利要求362至367中任一项所述的方法，其中该新抗原疫苗包含至少一种新抗原肽和药学上可接受的佐剂。
396.如权利要求388所述的方法，其中该赘生性细胞存在于体外细胞培养物中。
397.如权利要求396所述的方法，其中该赘生性细胞获得自该受试者。
398.如权利要求388所述的方法，其中该赘生性细胞存在于该受试者中。
399.如权利要求362至367中任一项所述的方法，其中该新抗原疫苗包含至少一种新抗原mRNA。
400.如权利要求399所述的方法，其中该至少一种新抗原mRNA编码一个或超过一个新抗原序列。
401.如权利要求400所述的方法，其中该新抗原序列是该受试者特有的新抗原序列。
402.如权利要求400所述的方法，其中该新抗原序列是通用新抗原序列。
403.如权利要求400至402中任一项所述的方法，其中该新抗原序列包含SEQIDNO:37-65中任一个的氨基酸序列。
404.如权利要求403所述的方法，其中该新抗原序列包含SEQIDNO:37的氨基酸序列。
405.如权利要求403所述的方法，其中该新抗原序列包含SEQIDNO:39的氨基酸序列。
406.如权利要求403所述的方法，其中该新抗原序列包含SEQIDNO:46-49中任一个的氨基酸序列。
407.如权利要求400至402中任一项所述的方法，其中该新抗原序列包含SEQIDNO:66-93中任一个的氨基酸序列、或SEQIDNO:66-93中任一个的抗原部分。
408.如权利要求407所述的方法，其中该新抗原序列包含SEQIDNO:66的氨基酸序列、或SEQIDNO:66的抗原部分。
409.如权利要求407所述的方法，其中该新抗原序列包含SEQIDNO:74-77中任一个的氨基酸序列、或SEQIDNO:74-77中任一个的抗原部分。
410.如权利要求403至409中任一项所述的方法，其中该新抗原序列和/或抗原部分的长度在约10个至约50个、约10个至约35个、约15个至约25个、或约10个至约20个氨基酸范围内。
411.如权利要求403至410中任一项所述的方法，其中该新抗原序列和/或抗原部分是针对该受试者的个性化新抗原疫苗。
412.如权利要求411所述的方法，其中该新抗原序列和/或抗原部分已通过对该受试者中由施用有效量的该剪接调节剂、抗体-药物缀合物、或组合物而诱导的至少一种新抗原进行测序来鉴定。
413.如权利要求411或权利要求412所述的方法，其中该新抗原序列和/或抗原部分能够结合至该受试者中表达的至少一个HLA等位基因。
414.如权利要求403至410中任一项所述的方法，其中该新抗原序列和/或抗原部分是通用新抗原疫苗。
415.如权利要求414所述的方法，其中该新抗原序列和/或抗原部分能够与罹患该赘生性病症的受试者群体中至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％或至少45％的受试者体内表达的至少一个HLA等位基因结合。
416.如权利要求414或权利要求415所述的方法，其中该新抗原序列和/或抗原部分能够针对存在于罹患该赘生性病症的受试者群体的至少1％、至少5％或至少10％中的肿瘤引起T细胞应答。
417.如权利要求414至416中任一项所述的方法，其中该至少一种新抗原mRNA编码通过使赘生性细胞与有效量的该剪接调节剂、抗体-药物缀合物、或组合物接触而诱导的新抗原序列。
418.如权利要求362至367中任一项所述的方法，其中该新抗原疫苗包含至少一种新抗原mRNA和药学上可接受的载体。
419.如权利要求418所述的方法，其中该至少一种新抗原mRNA连接至该药学上可接受的载体。
420.如权利要求418或权利要求419所述的方法，其中该药学上可接受的载体选自肽、血清白蛋白、钥孔戚血蓝蛋白、免疫球蛋白、甲状腺球蛋白、卵白蛋白、类毒素或减毒的类毒素衍生物、细胞因子和趋化因子。
421.如权利要求362至367中任一项所述的方法，其中该新抗原疫苗包含至少一种新抗原mRNA和药学上可接受的稀释剂。
422.如权利要求362至367中任一项所述的方法，其中该新抗原疫苗包含至少一种新抗原mRNA和药学上可接受的佐剂。
423.如权利要求399至422中任一项所述的方法，其中该新抗原mRNA通过包封剂包封。
424.如权利要求423所述的方法，其中该包封剂是脂质体。
425.如权利要求423所述的方法，其中该包封剂是纳米颗粒。
426.如权利要求417所述的方法，其中该赘生性细胞存在于体外细胞培养物中。
427.如权利要求426所述的方法，其中该赘生性细胞获得自该受试者。
428.如权利要求417所述的方法，其中该赘生性细胞存在于该受试者中。
429.如权利要求325至342中任一项所述的方法，其中该至少一种额外疗法包括施用细胞因子或细胞因子类似物。
430.如权利要求429所述的方法，其中该受试者对单独施用时的该细胞因子或细胞因子类似物不耐受、无响应或响应不良。
431.如权利要求429或权利要求430所述的方法，其中该细胞因子或细胞因子类似物包含T细胞增强子。
432.如权利要求429至431中任一项所述的方法，其中该细胞因子或细胞因子类似物包含IL-2、IL-10、IL-12、IL-15、IFNγ和/或TNFα。
433.如权利要求325至342中任一项所述的方法，其中该至少一种额外疗法包括施用工程化的肿瘤靶向性T细胞。
434.如权利要求315至433中任一项所述的方法，该方法进一步包括在施用该剪接调节剂、抗体-药物缀合物、或组合物之后，在该受试者中检测一种或多种新抗原和/或T细胞应答。
435.如权利要求434所述的方法，该方法进一步包括如果检测到一种或多种新抗原和/或T细胞应答，则继续施用该剪接调节剂、抗体-药物缀合物、或组合物。
436.如权利要求434或权利要求435所述的方法，该方法进一步包括如果检测到一种或多种新抗原和/或T细胞应答，则以较低频率和/或以降低的剂量继续施用该剪接调节剂、抗体-药物缀合物、或组合物。
437.如权利要求434至436中任一项所述的方法，其中在该受试者中检测到一种或多种新抗原和/或T细胞应答表明用该剪接调节剂、抗体-药物缀合物、或组合物治疗的功效。
438.如权利要求315至437中任一项所述的方法，其中该受试者具有约150个突变或更少的非同义突变负担。
439.如权利要求315至438中任一项所述的方法，其中该受试者具有约100个突变或更少的非同义突变负担。
440.如...
【专利技术属性】
技术研发人员：E·帕佐利，S·波纳米西，T·萨马拉科恩，S·普拉加帕蒂，N·菲什金，J·帕拉西诺，M·塞勒，P·朱，A·库克，P·史密斯，X·刘，S·埃勒里，D·雷诺尔德斯，L·于，Z·吴，S·彭，N·卡兰德拉，M·希恩，Y·肖，
申请(专利权)人：卫材RD管理有限公司，
类型：发明
国别省市：日本;JP
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