【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】通过施用抗HER2抗体-药物缀合物治疗HER2突变的癌
本专利技术涉及用于HER2突变的癌的治疗剂，其包含特异性抗HER2抗体-药物缀合物，和/或用于癌的治疗方法，其包括给确定具有HER2突变的癌的受试者施用特异性抗HER2抗体-药物缀合物。
技术介绍
人表皮生长因子受体2（HER2）是一种属于受体蛋白酪氨酸激酶的表皮生长因子受体亚家族的跨膜受体（非专利参考文献1至6）。HER2在各种癌类型如乳腺癌和胃癌中超量表达（非专利参考文献7至12），并且已报道是乳腺癌中的负面预后因素（非专利参考文献13和14）。作为对超量表达HER2的癌有效的抗HER2药物，已知曲妥珠单抗、曲妥珠单抗-美坦（trastuzumabemtansine）、帕妥珠单抗、拉帕替尼等。同时，HER2具有突变体，已知其是癌驱动突变之一。已经报道这种HER2突变的癌例如在非小细胞肺癌中以约2％至3％的百分比存在（非专利参考文献15至20）。已经进行了研究以验证抗HER2药物对HER2突变的癌的作用（非专利参考文献21和22）。因此，预期抗体-药物缀合物（ADC）导致药物在癌细胞内积累并且杀死癌细胞，所述ADC具有与抗体缀合的具有细胞毒性的药物，所述抗体的抗原在癌细胞表面表达，并且所述抗体还与能够细胞内化的抗原结合，并且因此能够选择性地将药物递送至癌细胞（非专利参考文献23至27）。作为一种这样的抗体-药物缀合物，已知包含抗HER2抗体和依沙替康(exatecan)的衍生物作为其成分的抗体-药物缀合物，依沙替康是一种拓扑异构酶I抑制...
【技术保护点】
1.用于HER2突变的癌的治疗剂，其包含抗HER2抗体-药物缀合物作为活性成分，在所述抗HER2抗体-药物缀合物中，由下式所示的药物-接头通过硫醚键缀合于抗HER抗体：/n[式1]/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180528 JP 2018-101211;20180921 JP 2018-1771321.用于HER2突变的癌的治疗剂，其包含抗HER2抗体-药物缀合物作为活性成分，在所述抗HER2抗体-药物缀合物中，由下式所示的药物-接头通过硫醚键缀合于抗HER抗体：
[式1]
其中A代表与抗HER2抗体的连接位置。
2.根据权利要求1的治疗剂，其中所述HER2突变的癌中的HER2突变是选自下组的至少一种：Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、L755S、V777L、V659E、G660D、S310F、A20T、A21S、R143Q、K200N、A242V、D277Y、A293P、N302K、V308M、S310Y、N319Y、S335C、R340P、S418T、W452C、V541M、I613V、P627H、A644V、R647G、I654V、I655V、I661V、R678Q、Q680H、V697L、G704R、Q709L、Q711H、G727A、T733I、E744G、N745D、L755P、L755A、L755F、S760F、D769H、D769N、D769Y、E770_A771insAYVM、A771_Y772insYVMA、M774_A775insAYVM、A775_G776insYVMA、A775G、G776delinsLC、G776C、G776delinsAVGC、G776delinsVV、G776_V777insL、G776L、G776_V777insVC、G776_V777insVGC、V777_G778insCG、V777_G778insG、G778_S779insG、S779P、S779_P780insVGS、P780_Y781insGSP、R784C、R784H、L785R、L786V、T791I、G804S、L807F、S819F、I829T、V842I、L846F、T862I、R868W、L869R、T875I、W906*、T917S、Q943*、S1007*和S1151L。
3.根据权利要求2的治疗剂，其中所述HER2突变的癌中的HER2突变是选自下组的至少一种：Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、L755S、V777L和S310F。
4.根据权利要求1的治疗剂，其中所述HER2突变的癌中的HER2突变是外显子20插入突变。
5.根据权利要求4的治疗剂，其中所述外显子20插入突变是选自下组的至少一种：Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、E770_A771insAYVM、A771_Y772insYVMA、M774_A775insAYVM、A775_G776insYVMA、G776delinsLC、G776delinsAVGC、G776delinsVV、G776_V777insL、G776_V777insVC、G776_V777insVGC、V777_G778insCG、V777_G778insG、G778_S779insG、S779_P780insVGS和P780_Y781insGSP。
6.根据权利要求5的治疗剂，其中所述外显子20插入突变是选自下组的至少一种：Y772_A775dup、G778_P780dup和G776delinsVC。
7.根据权利要求1的治疗剂，其中所述HER2突变的癌中的HER2突变是在HER2蛋白的跨膜结构域的单碱基对取代突变。
8.根据权利要求7的治疗剂，其中在所述HER2蛋白的所述跨膜结构域的所述单碱基对取代突变是选自下组的至少一种：V659E、G660D、I654V、I655V和I661V。
9.根据权利要求8的治疗剂，其中在所述HER2蛋白的所述跨膜结构域的所述单碱基对取代突变是G660D。
10.根据权利要求1的治疗剂，其中所述HER2突变的癌中的HER2突变是在HER2蛋白的细胞外结构域的单碱基对取代突变。
11.根据权利要求10的治疗剂，其中在所述HER2蛋白的所述细胞外结构域的所述单碱基对取代突变是选自下组的至少一种：S310F、A20T、A21S、R143Q、K200N、A242V、D277Y、A293P、N302K、V308M、S310Y、N319Y、S335C、R340P、S418T、W452C、V541M、I613V、P627H、A644V和R647G。
12.根据权利要求11的治疗剂，其中在所述HER2蛋白的所述细胞外结构域的所述单碱基对取代突变是S310F。
13.根据权利要求1至12的任一项的治疗剂，其中所述HER2突变的癌中的癌是选自下组的至少一种：非小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、食道癌、唾液腺癌、胃食道交界处腺癌、胆道癌、佩吉特氏病、胰腺癌、卵巢癌和子宫癌肉瘤。
14.根据权利要求1至12的任一项的治疗剂，其中所述癌是非小细胞肺癌。
15.根据权利要求14的治疗剂，其中所述非小细胞肺癌是不可切除的和/或转移性非小细胞肺癌。
16.根据权利要求1至15的任一项的治疗剂，其中所述抗HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由一种氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQIDNO:1的氨基酸残基1至449组成，所述轻链由一种氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQIDNO:2的氨基酸残基1至214组成。
17.根据权利要求1至15的任一项的治疗剂，其中所述抗HER2抗体是包含由SEQIDNO:1所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQIDNO:2所示的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
18.根据权利要求1至17的任一项的治疗剂，其中所述抗HER2抗体-药物缀合物中每个抗体缀合的药物-接头单元的平均数在7至8的范围内。
19.根据权利要求1至17的任一项的治疗剂，其中所述抗HER2抗体-药物缀合物中每个抗体缀合的药物-接头单元的平均数在7.5至8的范围内。
20.根据权利要求1至19的任一项的治疗剂，其中每次施用所述抗HER2抗体-药物缀合物的剂量在5.4mg/kg至8mg/kg的范围内。
21.根据权利要求1至19的任一项的治疗剂，其中每次施用所述抗HER2抗体-药物缀合物的剂量是6.4mg/kg。
22.根据权利要求1至21的...
【专利技术属性】
技术研发人员：藤崎良彦，佐藤雄太，芹泽结衣，志贺辽太，齐藤格，慈幸贵洋，德广臣哉，
申请(专利权)人：第一三共株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP
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