【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含抗人DLK1抗体的抗体-药物偶联物及其用途
本专利技术涉及一种以DLK1(Delta-like1homolog，δ样1同源物)为靶向的新颖的抗体-药物偶联物(antibody-drugconjugate，ADC)、所述ADC的活性代谢物、所述ADC的制造方法、用以治疗及/或预防疾病的所述ADC的用途、以及用以生产治疗及/或预防疾病的药剂的所述ADC的用途，所述疾病更详细而言为增殖及/或血管新生疾病，例如为癌，更具体而言，涉及一种包含与DLK1结合的抗体或所述抗体的抗原结合片段的抗体-药物偶联物、及包含所述抗体-药物偶联物的药学组合物。
技术介绍
癌(cancer)是指由人体组织自主性地过剩生长而异常地形成的块体引起的疾病，其是无法在各种组织中调节的细胞生长的结果。初期肿瘤能够通过手术及放射治疗等措施来去除，而发生转移的肿瘤则通常是通过化疗剂来进行缓解治疗。非口服给药的多数化疗剂在进行全身给药后，会引发未期望的副作用，甚至会产生毒性等严重的影响，因此开发一种通过将这些化疗剂经改善且选择性地应用到肿瘤细胞或相邻的组织来同时实现药效的增加及毒性/副作用的最小化的新颖的化疗剂逐渐成为焦点。抗体-药物偶联物(ADC，antibody-drugconjugate)是一种使毒素或药物结合到与抗原结合的抗体后，在细胞内部释放毒性物质来使癌细胞等凋亡的靶向性新技术。所述技术如下：对健康的细胞最小限度地产生影响，并且将药物准确地传递到靶向癌细胞，并仅在特定条件下释放，因此功效优于抗体治疗剂本身，与现有的抗癌剂相比，能...
【技术保护点】
1.一种通式I的抗体偶联物或其药学上可容许的盐或其溶剂化物：/n[通式I]/nAb-(X)
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20190306 KR 10-2019-0025987;20200304 KR 10-2020-001.一种通式I的抗体偶联物或其药学上可容许的盐或其溶剂化物：
[通式I]
Ab-(X)y
在所述式中，
Ab为与包含重链可变区及轻链可变区的DLK1(delta-like1homolog(Drosophila))特异性地结合的抗体或所述抗体的抗原结合片段，
与所述DLK1特异性地结合的抗体或所述抗体的抗原结合片段包含重链可变区及轻链可变区，
所述重链可变区包含：选自由序列号2、16、30、44、58、72及86所组成的群中的一个以上的重链CDR1；
选自由序列号4、18、32、46、60、74及88所组成的群中的一个以上的重链CDR2；
选自由序列号6、20、34、48、62、76及90所组成的群中的一个以上的重链CDR3；
所述轻链可变区包含：选自由序列号9、23、37、51、65、79、93、115及121所组成的群中的一个以上的轻链CDR1；
选自由序列号11、25、39、53、67、81及95所组成的群中的一个以上的轻链CDR2；及
选自由序列号13、27、41、55、69、83、97、116及125所组成的群中的一个以上的轻链CDR3；
所述X独立地为包含一个以上的活性剂及连接子的化学残基，且
所述连接子将抗体与活性剂连接，所述y为1至20的整数。
2.根据权利要求1所述的抗体偶联物或其药学上可容许的盐或其溶剂化物，其特征在于，与所述DLK1特异性地结合的抗体或所述抗体的抗原结合片段包含：
选自由序列号1、15、29、43、57、71、85及119所组成的群中的一个以上的重链FR1；
选自由序列号3、17、31、45、59、73及87所组成的群中的一个以上的重链FR2；
选自由序列号5、19、33、47、61、75及89所组成的群中的一个以上的重链FR3；
选自由序列号7、21、35、49、63、77及91所组成的群中的一个以上的重链FR4；
选自由序列号8、22、36、50、64、78、92、117及120所组成的群中的一个以上的轻链FR1；
选自由序列号10、24、38、52、66、80、94及122所组成的群中的一个以上的轻链FR2；
选自由序列号12、26、40、54、68、82、96、118及123所组成的群中的一个以上的轻链FR3；或
选自由序列号14、28、42、56、70、84、98及125所组成的群中的一个以上的轻链FR4。
3.根据权利要求1所述的抗体偶联物或其药学上可容许的盐或其溶剂化物，其特征在于，与所述DLK1特异性地结合的抗体或所述抗体的抗原结合片段包含与选自由序列号99、101、103、105、107、109、111及127所组成的群中的序列具有90％以上的序列同源性的序列。
4.根据权利要求1所述的抗体偶联物或其药学上可容许的盐或其溶剂化物，其特征在于，与所述DLK1特异性地结合的抗体或所述抗体的抗原结合片段包含与选自由序列号100、102、104、106、108、110、112、126及128所组成的群中的序列具有90％以上的序列同源性的序列。
5.根据权利要求1所述的抗体偶联物或其药学上可容许的盐或其溶剂化物，其特征在于，所述连接子具有通式II的结构：
[通式II]
在所述式中，
G为葡萄糖醛酸部分(glucuronicacidmoiety)或
所述R3为氢或羧基保护基团，所述各R4独立地为氢或羟基保护基团；
Ab为与DLK1特异性地结合的抗体或所述抗体的抗原结合片段；
B为活性剂；
R1及R2分别独立地为氢、C1～C8烷基或C3～C8环烷基；
W为-C(O)-、-C(O)NR'-、-C(O)O-、-SO2NR'-、-P(O)R”NR'-、-SONR'-或-PO2NR'-，所述C、S或P与苯环(phenylring)直接结合，所述NR'与L键合，所述R'及R”分别独立地为氢、C1～C8烷基、C3～C8环烷基、C1～C8烷氧基、C1～C8烷硫基、单或二-C1～C8烷基氨基、C3～C20杂芳基或C6～C20芳基；。
Z独立地为C1～C8烷基、卤素、氰基或硝基；
n为0至3的整数；
L为下述A)、B)中的任一种：
A)为C1～C50亚烷基或1～50个原子的亚杂芳基，满足下述(i)、(ii)、(iii)、(iv)中的一个以上；
B)包含一个以上的能够由类异戊二烯转移酶识别的下述通式Ⅲ的异戊烯基衍生物单元；
(i)L包含一个以上的不饱和键，
(ii)L中的2个原子经如取代体的2价取代体取代，这种取代形成亚杂芳基(heteroarylene)，
(iii)L为1至50个原子的亚杂芳基，
(iv)所述亚烷基经一个以上的C1～20烷基取代，
[通式Ⅲ]
6.根据权利要求5所述的抗体偶联物或其药学上可容许的盐或其溶剂化物，其特征在于，所述L为含氮的1～50个原子的亚杂烷基，所述连接子包含亲水性氨基酸的2个以上的原子，所述氮与选自由精氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、组氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、脯氨酸、丝氨酸及苏氨酸所组成的群中的亲水性氨基酸的羰基形成肽键。
7.根据权利要求5所述的抗体偶联物或其药学上可容许的盐或其溶剂化物，其特征在于，所述W为-C(O)NR'-，所述W的氮为选自由精氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、组氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、脯氨酸、丝氨酸及苏氨酸所组成的群中的亲水性氨基酸的氮原子。
8.根据权利要求6或7所述的抗体偶联物或其药学上可容许的盐或其溶剂化物，其特征在于，所述氨基酸使连接子的肟(oxime)与连接子的聚乙二醇单元共价键合。
9.根据权利要求6或7所述的抗体偶联物或其药学上可容许的盐或其溶剂化物，其特征在于，所述亲水性氨基酸为选自由天冬氨酸、谷氨酸、鸟氨酸、赖氨酸及精氨酸所组成的群中的亲水性氨基酸，所述亲水性氨基酸包含具有在水溶液中性pH值条件下带电荷的部分(moiety)的侧链。
10.根据权利要求5所述的抗体偶联物或其药学上可容许的盐或其溶剂化物，其特征在于，所述连接子包含肽，所述肽包含2至20个氨基酸，包含选自由丙氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、脯氨酸、丝氨酸及苏氨酸所组成的群中的一个以上的亲水性氨基酸，包含选自由天冬氨酸、谷氨酸、鸟氨酸、赖氨酸及精氨酸所组成的群中的一个以上的亲水性氨基酸，所述亲水性氨基酸包含具有在水溶液中性pH值条件下带电荷的部分(moiety)的侧链。
11.根据权利要求10所述的抗体偶联物或其药学上可容许的盐或其溶剂化物，其特征在于，W为-C(O)NR'-，所述W的氮为所述肽的N-末端氨基酸的氮原子。
12.根据权利要求10所述的抗体偶联物或其药学上可容许的盐或其溶剂化物，其特征在于，所述肽使连接子的肟(oxime)与连接子的聚乙二醇单元共价键合。
13.根据权利要求5所述的抗体偶联物或其药学上可容许的盐或其溶剂化物，其特征在于，所述L通过硫醚键与抗体共价键合，所述硫醚键包含抗体的半胱氨酸的硫原子。
14.根据权利要求13所述的抗体偶联物或其药学上可容许的盐或其溶剂化物，其特征在于，所述抗体在能够由类异戊二烯转移酶识别的抗体的C-末端包含氨基酸基序，所述硫醚键包含所述氨基酸基序的半胱氨酸的硫原子。
15.根据权利要求14所述的抗体偶联物或其药学上可容许的盐或其溶剂化物，其特征在于，所述氨基酸基序为CYYX序列，
C为半胱氨酸，
Y为选自由丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸及缬氨酸所组成的群中的脂肪族氨基酸，
X为选自由谷氨酰胺、谷氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、丙氨酸及亮氨酸所组成的群中的任一种，且
所述硫醚键包含所述氨基酸基序的半胱氨酸的硫原子。
16.根据权利要求15所述的抗体偶联物或其药学上可容许的盐或其溶剂化物，其特征在于，所述氨基酸基序为CVIM或CVLL序列。
17.根据权利要求14至16中任一项所述的抗体偶联物或其药学上可容许的盐或其溶剂化物，其特征在于，氨基酸基序前面的1至10个氨基酸中的一个以上选自由甘氨酸、脯氨酸、冬氨酸、精氨酸及丝氨酸所组成的群。
18.根据权利要求17所述的抗体偶联物或其药学上可容许的盐或其溶剂化物，其特征在于，氨基酸基序前面的1至10个氨基酸分别为甘氨酸。
19.根据权利要求5所述的抗体偶联物或其药学上可容许的盐或其溶剂化物，其特征在于，所述L在C-末端包含氨基酸序列GGGGGGGCVIM。
20.根据权利要求5所述的抗体偶联物或其药学上可容许的盐或其溶剂化物，其特征在于，所述L包含一个以上的能够由类异戊二烯转移酶识别的下述通式Ⅲ的异戊烯基衍生物单元：
[通式Ⅲ]
21.根据权利要求5所述的抗体偶联物或其药学上可容许的盐或其溶剂化物，其特征在于，所述L为包含肟的3至50个亚杂芳基，所述肟的氧原子位于与W连接的L的侧面，肟的碳原子位于与Ab连接的L的侧面；或者
所述肟的碳原子位于与W连接的L的侧面，肟的氧原子位于与Ab连接的L的侧面。
22.根据权利要求20或21所述的抗体偶联物或其药学上可容许的盐或其溶剂化物，其特征在于，所述L包含肟，一个以上的异戊二烯基单元使肟与Ab共价键合。
23.根据权利要求5所述的抗体偶联物或其药学上可容许的盐或其溶剂化物，其特征在于，所述L包含
24.根据权利要求5所述的抗体偶联物或其药学上可容许的盐或其溶剂化物，其特征在于，
所述L还包含通式VIII或通式IX所表示的连接单元：
[通式VIII]
-(CH2)r(V(CH2)p)q-
[通式IX]
-(CH2CH2X)w-
所述V为单键、-O-、-S-、-NR21-、-C(O)NR22-、-NR23C(O)-、-NR24SO2-或-SO2NR25-；
X为-O-、C1～C8亚烷基或-NR21-；
R21至R25分别独立地为氢、C1～C6烷基、C1～C6烷基C6～C20芳基或C1～C6烷基C3～C20杂芳基；
r为0至10的整数；
p为0至10的整数；
q为1至20的整数；且
w为1至20的整数。
25.根据权利要求24所述的抗体偶联物或其药学上可容许的盐或其溶剂化物，其特征在于，所述L包含以所示的1至20个聚乙二醇单元。
26.根据权利要求25所述的抗体偶联物或其药学上可容许的盐或其溶剂化物，其特征在于，所述L包含1至12个-OCH2CH2-单元。
27.根据权利要求25所述的抗体偶联物或其药学上可容许的盐或其溶剂化物，其特征在于，L包含肟，1至20个聚乙二醇单元使肟与活性剂共价键合。
28.根据权利要求5所述的抗体偶联物或其药学上可容许的盐或其溶剂化物，其特征在于，所述L还包含通过1,3-偶极环加成反应(1,3-dipolarcycloadditionreactions)、异狄尔斯-阿尔德反应(hetero-dielsreactions)、亲核取代反应(nucloephilicsubstitutionreactions)、非醇醛型羰基反应(non-aldoltypecarbonylreactions)、碳-碳多重键加成(additionstocarbon-carbonmultiplebonds)、氧化反应(oxidationreactions)或点击反应(clickrection)形成的结合单元。
29.根据权利要求28所述的抗体偶联物或其药学上可容许的盐或其溶剂化物，其特征在于，所述结合单元是通过乙炔与叠氮化物的反应、或醛基或酮基与肼或羟胺的反应而形成。
30.根据权利要求5所述的抗体偶联物或其药学上可容许的盐或其溶剂化物，其特征在于，所述L还包含下述通式IV、V、VI或VII所表示的结合单元：
[通式IV]
[通式V]
[通式VI]
[通式VII]
在所述式中，
所述L1为单键或C1～C30的亚烷基；
R11为氢或C1～C10的烷基。
31.根据权利要求30所述的抗体偶联物或其药学上可容许的盐或其溶剂化物，其特征在于，所述L1为单键、或C11或C12的亚烷基。
32.根据权利要求30所述的抗体偶联物或其药学上可容许的盐或其溶剂化物，其特征在于，所述L包含
所述V为单键、-O-、-S-、-NR21-、-C(O)NR22-、-NR23C(O)-、-NR24SO2-、或-SO2NR25-；
R21至R25独立地为氢、C1～6烷基、C1～6烷基C6～20芳基、或C1～6烷基C3～20杂芳基；
r为1至10的整数；
p为0至10的整数；
q为1至20的整数；且
L1为单键。
33.根据权利要求32所述的抗体偶联物或其药学上可容许的盐或其溶剂化物，其特征在于，所述L包含选自由
及
所组成的群中的任一种，
所述Ab为与DLK1特异性地结合的抗体或所述抗体的抗原结合片段，B为活性剂，n为0至20的整数。
34.根据权利要求5所述的抗体偶联物或其药学上可容许的盐或其溶剂化物，其特征在于，类异戊二烯转移酶为法尼酰基转移酶(FTase)或香叶烯基转移酶(GGTase)。
35.根据权利要求5所述的抗体偶联物或其药学上可容许的盐或其溶剂化物，其特征在于，L包含共价键合在Ab的一个以上的分枝型连接子，
i)各分枝型连接子包含通过主连接子(PL)共价键合在Ab的分支单元(BR)；
ii)各分枝型连接子包含第一分枝(B1)，所述第一分枝(B1)使第一活性剂与分支单元结合且包含第二连接子(SL)及切割基团(CG)；
iii)各分枝型连接子包含a)第二活性剂通过第二连接子(SL)及切割基团(CG)共价键合在分支单元的第二分枝(B2)、或b)聚乙二醇部分共价键合在分支单元的第二分枝，所述各切割基团为了从抗体偶联物释放活性剂而水解。
36.根据权利要求35所述的抗体偶联物或其药学上可容许的盐或其溶剂化物，其特征在于，所述分枝型连接子为
所述L2、L3、L4分别独立地为直接键或-CnH2n-，所述n为1至30的整数，
所述G1、G2、G3独立地为直接键、
所述R30为氢或C1～30烷基。
37.根据权利要求36所述的抗体偶联物或其药学上可容许的盐或其溶剂化物，其特征在于包含
所述B及B'可表示相同或不同的活性剂，
n分别独立地表示0至30的整数，
f分别独立地表示0至30的整数，且
L表示针对Ab的键。
38.根据权利要求37所述的抗体偶联物或其药学上可容许的盐或其溶剂化物，其特征在于，L包含肟，1至20个聚乙二醇单元使肟与活性剂共价键合。
39.根据权利要求35所述的抗体偶联物或其药学上可容许的盐或其溶剂化物，其特征在于，切割基团可在靶细胞内切割。
40.根据权利要求5所述的抗体偶联物或其药学上可容许的盐或其溶剂化物，其特征在于，L包含共价键合在Ab的1至6个分枝型连接子，且包含共价键合在所述分枝型连接子的2至6个相同或不同的活性剂。
41.根据权利要求40所述的抗体偶联物或其药学上可容许的盐或其溶剂化物，其特征在于，各活性剂通过能够切割的键与分枝型连接子结合。
42.根据权利要求40所述的抗体偶联物或其药学上可容许的盐或其溶剂化物，其特征在于，各分枝型连接子包含分枝型单元，各活性剂通过2次连接子结合到分枝型单元，所述分枝型单元通过1次连接子与Ab结合。
43.根据权利要求42所述的抗体偶联物或其药学上可容许的盐或其溶剂化物，其特征在于，所述分枝型单元为氮原子或赖氨酸单元。
44.根据权利要求42所述的抗体偶联物或其药学上可容许的盐或其溶剂化物，其特征在于，所述分枝型单元为酰胺，1次连接子或2次连接子包含酰胺的羰基。
45.根据权利要求5所述的抗体偶联物或其药学上可容许的盐或其溶剂化物，其特征在于，活性剂为化疗剂或毒素。
46.根据权利要求5所述的抗体偶联物或其药学上可容许的盐或其溶剂化物，其特征在于，活性剂为免疫调节化合物、抗癌剂、抗病毒剂、抗菌剂、抗真菌剂、抗寄生虫剂或其等的组合。
47.根据权利要求5所述的抗体偶联物或其药学上可容许的盐或其溶剂化物，其特征在于，活性剂为选自下述物质中的任一种：
(a)埃罗替尼(erlotinib)、硼替佐米(bortezomib)、氟维司群(fulvestrant)、索坦(sutent)、来曲唑(letrozole)、甲磺酸伊马替尼(imatinibmesylate)、PTK787/ZK222584、奥沙利铂(oxaliplatin)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、亚叶酸(leucovorin)、雷帕霉素(rapamycin)、拉帕替尼(lapatinib)、洛那法尼(lonafarnib)、索拉非尼(sorafenib)、吉非替尼(gefitinib)、AG1478、AG1571、噻替派(thiotepa)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)、哌泊舒凡(piposulfan)、苯丙多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、美妥替哌(meturedopa)、乌瑞替派(uredopa)、乙烯亚胺(ethylenimine)、六甲嘧胺(altretamine)、三亚乙基蜜胺(triethylenemelamine)、三乙烯磷酰胺(trietylenephosphoramide)、三亚乙基硫代磷酰胺(triethiylenethiophosphoramide)、三羟甲基蜜胺(trimethylolomelamine)、泡番荔枝辛(bullatacin)、泡番荔枝辛酮(bullatacinone)、喜树碱(camptothecin)、托泊替康(topotecan)、苔藓抑素(bryostatin)、卡丽丝汀(callystatin)、CC-1065、阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)、比折来新(bizelesin)、念珠藻素1(cryptophycin1)、念珠藻素8(cryptophycin8)、多拉司他汀(dolastatin)、倍癌霉素(duocarmycin)、KW-2189、CB1-TM1、软珊瑚醇(eleutherobin)、水鬼蕉碱(pancratistatin)、匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)、海绵抑制素(spongistatin)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、胆磷酰胺(cholophosphamide)、雌氮芥(estramustine)、异环磷酰胺(ifosfamide)、氮芥(mechlorethamine)、美法仑(melphalan)、新氮芥(novembichin)、胆甾醇苯乙酸氮芥(phenesterine)、松龙苯芥(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracilmustard)、亚硝基脲氮芥(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimnustine)、卡奇霉素(calicheamicin)、卡奇霉素γ1(calicheamicingamma1)、卡奇霉素ω1(calicheamicinomega1)、达内霉素(dynemicin)、达内霉素A(dynemicinA)、氯膦酸盐(clodronate)、埃斯培拉霉素(esperamicin)、新制癌菌素生色团(neocarzinostatinchromophore)、阿克拉霉素类(aclacinomysins)、放射菌素(actinomycin)、安替比林(antrmycin)、重氮丝氨酸(azaserine)、博来霉素(bleomycins)、放线菌素C(cactinomycin)、卡柔比星(carabicin)、洋红霉素(carninomycin)、嗜癌霉素(carzinophilin)、色霉素(chromomycins)、放线菌素D(dactinomycin)、道诺菌素(daunorubicin)、地托比星(detorubucin)、6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸(6-diazo-5-oxo-L-norleucine)、阿霉素(doxorubicin)、吗啉代-阿霉素(morpholino-doxorubicin)、氰基吗啉代-阿霉素(cyanomorpholino-doxorubicin)、2-吡咯烷子基-阿霉素(2-pyrrolino-doxorubucin)、脂质体阿霉素(liposomaldoxorubicin)、去氧阿霉素(deoxydoxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素C(mitomycinC)、霉酚酸(mycophenolicacid)、诺加霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycins)、培洛霉素(peplomycin)、泊非霉素(potfiromycin)、嘌呤霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑菌素(streptomigrin)、链脲霉素(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、新制癌菌素(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、二甲叶酸(denopterin)、甲氨蝶呤(methotrexate)、蝶罗呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)、氟达拉滨(fludarabine)、6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine)、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤(thiguanine)、盐酸环胞苷(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮尿苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、双脱氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridi...
【专利技术属性】
技术研发人员：朴昌植，崔敏智，张太翼，朴允姬，宋昊永，白周烈，金星民，李炫政，李柱泳，金炯來，李建重，金容柱，李昌宣，蔡济旭，李相弼，申智英，尹善河，崔允瑄，朴哉垠，李智秀，朴范灿，朴荣佑，
申请(专利权)人：乐高化学生物科学股份有限公司，Y生物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：韩国;KR
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