CD47阻断疗法和CD38抗体的组合制造技术

使用CD47阻断剂与诸如达雷木单抗的CD38抗体的组合治疗诸如癌细胞的CD47+疾病细胞。在达雷木单抗的存在下，SIRPαFc的抗癌作用得以增强。具体组合包括SIRPαFc形式，其包含作为IgG1或IgG4同种型的Fc。这些组合特别可用于治疗血液癌症，包括淋巴瘤、白血病和骨髓瘤。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】CD47阻断疗法和CD38抗体的组合
本公开涉及阻断CD47/SIRPα相互作用的药物的方法和用途。更具体地，本公开涉及组合起来可用于改善癌症疗法的方法和用途。
技术介绍
癌细胞由与癌细胞抗原结合的抗体并且通过Fc受体与所述抗体的Fc部分结合来募集并活化巨噬细胞而被靶向破坏。癌细胞上的CD47与巨噬细胞上的SIRPα之间的结合传递“不要吃我(don’teatme)”信号，使许多肿瘤细胞能够逃避巨噬细胞的破坏。已经表明抑制CD47/SIRPα相互作用(CD47阻断)将使巨噬细胞“看到”并破坏靶CD47+癌细胞。SIRPα通过CD47阻断来治疗癌症的用途描述于WO2010/130053中。TrilliumTherapeutics的WO2014/094122描述了一种抑制或拮抗CD47与SIRPα之间的相互作用的蛋白质药物。这种CD47阻断剂是人SIRPα的一种形式，其并入了与基于IgG的Fc区域的特别有用的形式连接的其胞外结构域的特定区域。以这种形式，SIRPαFc药物对存在CD47+表型的癌细胞的存活力表现出显著的影响。这种影响特别是在急性骨髓性白血病(AML)细胞和许多其他类型的癌症上可见。具有显著改变的一级结构和有效的CD47结合亲和力的SIRP的可溶性形式描述于WO2013/109752中。已经描述了其他CD47阻断剂，并且这些包括各种CD47抗体(参见例如，Stanford的US8562997和InhibRx的WO2014/123580)，每种抗体都包含不同的抗原结合位点，但共同地具有与内源性SIRPα竞争结合CD47、与巨噬细胞相互作用并最终增加CD47+疾病细胞消耗的能力。这些CD47抗体具有与并入SIRPα结构的药物固有的活性大不相同的体内活性。例如，后者表现出可忽略不计的与红细胞的结合，而CD47抗体和高亲和力SIRPα变体的相反特性需要适应施用后的药物“池”的策略。还提出使用其他剂来阻断CD47/SIRPα轴。这些剂包括在ViralLogic的WO2010/083253中描述的CD47Fc蛋白，以及如UniversityHealthNetwork的WO2013/056352、Eberhard的US6913894和其他地方所述的SIRPα抗体。CD47阻断方法在抗癌药物开发中表现出巨大的临床前景。需要提供改善这些药物的作用、并且特别是改善并入SIRPα的CD47结合形式的CD47阻断剂的作用的方法和手段。
技术实现思路
当与CD47阻断剂组合时，抗肿瘤抗体的作用得以提高。本公开表明，当与CD38抗体组合施用时，特别是SIRPαFc的抗癌作用得以增强。在实施方案中，SIRPαFc具有包含人SIRPα的IgV结构域的IgG4同种型，并且CD38抗体是达雷木单抗(daratumumab)。由SIRPαFc引起的达雷木单抗活性的增强表现为治疗的CD47+癌细胞的消耗增加，患者存活改善和/或肿瘤大小或分布减少，例如总体肿瘤负担减少。一方面，提供了一种用于治疗存在CD47+疾病细胞的受试者的方法，其包括向所述受试者施用药物组合，所述药物组合包含SIRPαFc的IgG4同种型(称为SIRPαG4)和CD38抗体，诸如达雷木单抗或其市售形式，合适地，靶向的疾病细胞的表型为CD38+和CD47+。在一个相关方面，提供了SIRPαG4与CD38抗体组合用于治疗存在CD47+疾病细胞(诸如癌细胞，并且特别是具有CD47+/CD38+表型的癌细胞)的受试者的用途。另一方面，提供了一种包含SIRPαG4和CD38抗体的药物组合，其用于治疗CD47+/CD38+疾病细胞。另一方面，还提供了一种试剂盒，其包含含有SIRPαG4和CD38抗体的药物组合，连同教导它们用于治疗疾病细胞的说明书。在具体的实施方案中，CD47阻断剂与CD38抗体的组合用于治疗血液癌症，诸如骨髓瘤、淋巴瘤或白血病。在替代实施方案中，与CD38抗体组合使用的SIRPaFc是SIRPaG1。在其他替代实施方案中，CD38抗体是达雷木单抗，或者其活性的CD38结合片段，或者达雷木单抗的活性的CD38结合变体的双特异性或双功能形式。本专利技术的其他特征和优点通过下列详述将变得明显。然而应该理解，虽然详述和具体实施例示出本专利技术的优选实施方案，但它们仅通过说明的方式给出，因为通过此详述，本专利技术的精神和范围内的各种变化和修改对于本领域技术人员来说将变得明显。附图说明图1示出了以下结果，在肿瘤接种后第11天开始用CD38抗体达雷木单抗(10mg/kg，2次/周)与SIRPαG4(10mg/kg，5次/周)组合治疗MM.1S(人多发性骨髓瘤细胞系)荷瘤小鼠时，与CD38抗体达雷木单抗(10mg/kg，2次/周)单一疗法或SIRPαG4(10mg/kg，5次/周)单一疗法相比，观察到增加的肿瘤生长抑制(A和C)和改善的存活(B)；并且图2示出了以下结果，在肿瘤接种后第3天开始用CD38抗体达雷木单抗(10mg/kg，2次/周)与SIRPαG4(10mg/kg，5次/周)组合治疗Daudi(人伯基特淋巴瘤细胞系)荷瘤小鼠时，与CD38抗体达雷木单抗(10mg/kg，2次/周)单一疗法或SIRPαG4(10mg/kg，5次/周)单一疗法相比，观察到增加的肿瘤生长抑制(A和C)和改善的存活(B)。具体实施方式本公开提供了可用于治疗存在具有CD47+表型的疾病细胞的受试者的方法、用途、组合和试剂盒。在这种方法中，CD47+癌症受试者接受CD38抗体(诸如达雷木单抗)和CD47阻断剂的组合，后者优选是人SIRPα的Fc融合形式，即SIRPaFc，其中Fc是IgG4同种型或其Fc受体结合变体，称为SIRPaG4。CD38抗体的作用通过CD47结合SIRPαG4得以显著增强。当CD47+疾病细胞是CD47+癌细胞以及也会结合达雷木单抗并因此具有CD38+表型的肿瘤时，治疗作用就很明显。术语“CD47+”用于指示由本专利技术的CD47阻断剂的结合靶向的细胞的表型。可以使用CD47抗体作为亲和配体通过流式细胞术来鉴定CD47+的细胞。适当标记的CD47抗体可商购获得用于此用途(例如，克隆B6H12的抗体产物可购自BDBiosciences)。针对CD47表型检查的细胞可以包括标准肿瘤活检样品，尤其包括从疑似携带内源性CD47+癌细胞的受试者获取的血液样品。作为使用本专利技术的药物组合的疗法的靶标的特别感兴趣的CD47疾病细胞是“过表达”CD47的那些细胞。这些CD47+细胞通常是疾病细胞，并且在其表面上呈递的CD47密度超过给定类型细胞的正常CD47密度。CD47过表达将在不同的细胞类型之间变化，但是在本文中是指例如通过流式细胞术或通过免疫染色或通过基因表达分析等确定的任何CD47水平，其大于在具有对于所述细胞类型而言正常的CD47表型的对应细胞上可测量的水平。术语“CD47+疾病细胞”意指与疾病相关联并具有CD47+表型的细胞。在一个实施方案中，CD47+疾病细本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种SIRPαFc蛋白与CD38抗体的组合用于治疗存在疾病细胞的受试者的用途。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180313 US 62/642,1311.一种SIRPαFc蛋白与CD38抗体的组合用于治疗存在疾病细胞的受试者的用途。


2.根据权利要求1所述的用途，其中所述CD38抗体是达雷木单抗。


3.根据权利要求1所述的用途，其中所述CD38抗体是


4.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述SIRPαFc药物包含SEQIDNo.6。


5.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述SIRPαFc药物包含SEQIDNo.7。


6.根据权利要求1-5中任一项所述的用途，其中所述疾病细胞是具有CD47+/CD38+表型的癌细胞。


7.根据权利要求6所述的用途，其中所述癌细胞是血液癌细胞或实体瘤细胞。


8.根据权利要求7所述的用途，其中所述癌细胞是血液癌细胞。


9.根据权利要求8所述的用途，其中所述血液癌细胞是白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。


10.根据权利要求9所述的用途，其中所述疾病细胞是选自急性淋巴细胞白血病(ALL)；急性髓细胞白血病(AML)；慢性淋巴细胞白血病(CLL)；慢性骨髓性白血病(CML)；骨髓增生性病...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·H·Y·林，N·N·维尔勒，M·M·王，J·T·温斯顿，R·A·乌格，
申请(专利权)人：延龄草治疗公司，
类型：发明
国别省市：加拿大;CA