本发明专利技术涉及利用HB-EGF治疗与增强的尿道上皮渗透性相关的病症，所述病症包括间质性膀胱炎。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及被称为肝素结合性表皮生长因子样生长因子(heparin-bindingepidermal growth factor-like growth factor,HB-EGF)的蛋白质。更具体而言，本专利技术涉及包含HB-EGF的医用组合物以及这些组合物修复与包括间质性膀胱炎在内的各种医学病症相关的尿道上皮损伤的应用。
技术介绍
肝素结合性表皮生长因子样生长因子或HB-EGF是EGF蛋白家族成员，EGF蛋白家族还包括EGF、TGFa、双调蛋白和β细胞素。HB-EGF本身最初是在1990年确定的巨噬细胞分泌的肝素结合性生长因子。象EGF家族的其他成员一样，HB-EGF通过与EGF受体结合 来发挥其生物学作用。不过，与EGF家族的大部分成员不同，HB-EGF以高亲和力与肝素结合，这看起来增强了与EGF受体(her_l、ErbBl)的结合。HB-EGF还结合受体her_4 (ErbB4)和nardilysin,这使其在EGF家族中是独特的。1991 年报道了编码人 HB-EGF 的 cDNA 的克隆(Higashiyama 等，Science, 251 936)。HB-EGF的成熟形式是从被称为pro-HB-EGF的208个氨基酸的跨膜前体加工的分泌型蛋白。成熟HB-EGF包含跨本文中由SEQ ID NO : I表示的前体的残基63-148的86个氨基酸。还已知HB-EGF的许多微不均一(microheterogeneous)形式,这些微不均一形式包括不同的N-末端截短的前体形式，包括残基63-148、残基73-148、残基77-148和残基82-148。人HB-EGF的一种特别有活性的形式包括残基74-148 (SEQ ID NO :2)。这些蛋白质作为重组产物的产生在1998年9月22日授权的US 5，811，393中描述。已提出使用HB-EGF治疗多种医学适应征。在2007年10月2日授权的US7，276，479中，Besner和Pillai描述了在儿童和成人患者中使用HB-EGF治疗与肠缺血如坏死性小肠结肠炎、休克、败血症以及肠绞痛相关的病症。在2001年5月15日授权的US 6，232，289中，Keay等提出了使用HB-EGF抑制在间质性膀胱炎患者中升高的尿液荷载的抗增殖因子(APF)，间质性膀胱炎在一些患者中是以具有炎症性成分和以疼痛为特征的膀胱尿道上皮糜烂以及在该受累个体中尿频和尿急为特征的病症。间质性膀胱炎(IC)的确切原因不清楚，但推断的病因包括感染、过敏或免疫性疾病、内分泌失调、尿中毒性化学品、缺陷的过渡粘膜、精神性疾病、神经性疾病以及淋巴管或血管阻塞。提议的治疗包括戊聚糖多硫酸盐、葡糖氨基葡聚糖如透明质酸(参见US5，880，108)和硫酸软骨素(参见US 6，083，933和US 7，772，210)、抗炎或免疫抑制剂治疗、肌肉松弛剂、抗组胺药和止痛药。在这些中，FDA仅批准经口服递送戊聚糖多硫酸盐以及经膀胱内灌注递送至膀胱的50%二甲亚砜溶液。不管是什么原因，间质性膀胱炎是一种尿道上皮疾病。由于尿道上皮的主要作用是(I)作为防止细菌和结晶粘附的屏障，和(2)防止尿中溶质渗透进入膀胱壁，因此当在IC中该屏障功能丧失发生时当然在该疾病的病理生理中起了重要的作用(参见Hurst等，April 2007, Urology, 69 (supplement 4A) : 17-23)。因此,期望提供一种有效促进尿道上皮生长和屏障性质的治疗，以治疗性用于患有膀胱炎以及其他与尿道上皮损伤相关的病症的个体。
技术实现思路
现在已确定当通过灌注将HB-EGF给药于膀胱时发生广泛的增生性改变，导致尿道上皮和下面的膀胱组织层都增厚。而且，给药HB-EGF具有双重的作用，以及另外的降低尿道上皮细胞和组织渗透性的医学益处，从而提高具有损伤的尿道上皮的个体如具有膀胱炎的患者所需的降低溶质敏感性的屏障功能。该HB-EGF作用是特别令人惊奇的，因为HB-EGF的受体EGFR在正常膀胱的伞状细胞层中是不存在的。因此，本专利技术涉及使用有效减少尿道上皮渗透性的量的HB-EGF，特别是治疗具有尿道上皮损伤的个体，包括具有膀胱炎以及尤其是具有间质性膀胱炎的个体。因此，根据本专利技术的一个方面，提供用于治疗个体以减少受损尿道上皮渗透性的方法，所述方法包括递送至所述个体的尿道上皮有效量的HB-EGF。在相关方面，实施该方 法以治疗具有膀胱炎包括间质性膀胱炎和与受损的尿道上皮相关的相关病症的个体。同样地，本专利技术提供HB-EGF在制备减少需要其的个体中尿道上皮渗透性的药物中的应用，所述个体包括具有间质性膀胱炎的个体。本专利技术还提供HB-EGF减少需要其的个体中尿道上皮渗透性的应用，所述个体包括具有间质性膀胱炎的个体。在本专利技术的相关方面，提供一种组合物，该组合物包含在需要其的个体中有效减少尿道上皮渗透性的单位剂量的HB-EGF。在实施方案中，该组合物包含单位剂量在IOmg至IOOOmg 范围内，例如 50-200mg 的 HB-EGF。在进一步的相关方面，本专利技术提供一种试剂盒，该试剂盒包括当通过灌注递送至需要其的个体的膀胱时有效减少尿道上皮的渗透性的单位剂量的HB-EGF和使用其实现该治疗的说明书。在实施方案中，所述试剂盒还包括适合将HB-EGF重构成适合于膀胱内递送的剂型的含水载体以及任选的用于灌注该组合物的导管。本专利技术的其它特征和优点从下面的具体实施方式将变得清楚。然而，应理解，该具体实施方式和特定实施例尽管指出了本专利技术的优选实施方案，但是仅以例示的方式给出，因为从该具体实施方式在本专利技术的精神和范围内的各种变化和修改对本领域技术人员而言将变得清楚。附图说明本专利技术的这些和其它方面现在参考附图更详细地描述图I显示HB-EGF体内对正常小鼠中膀胱细胞增殖的作用；图2显示HB-EGF体内对酸损伤小鼠膀胱的渗透性的作用。具体实施例方式本专利技术涉及使用肝素结合性表皮生长因子样生长因子(HB-EGF)促进膀胱和其他组织的尿道上皮的增厚和/或减少膀胱和其他组织的尿道上皮的渗透性，其作为用于治疗患有以尿道上皮损伤为特征的医学病症或疾病的个体的手段。这些病症主要包括与尿道上皮损伤、糜烂或炎症相关的那些病症，尤其包括与增强的尿道上皮渗透性相关的那些病症。HB-EGF蛋白是具有HB-EGF活性的蛋白质种类，并且包括SEQ ID NO 1的至少氨基酸82-148或其含有一个、两个或三个氨基酸添加、取代(如保守氨基酸取代)或缺失的功能等价物，还包括保留HB-EGF活性的天然存在的HB-EGF的变体。例如，当在使用Balb/c3T3细胞的细胞增殖测定中蛋白质测试呈阳性时，则特定蛋白质的HB-EGF活性得以确认。在实施方案中，HB-EGF蛋白包含SEQ ID NO :I的氨基酸77-148或氨基酸73-148或氨基酸63-148。在一个具体的优选实施方案中，HB-EGF蛋白是人HB-EGF，其包含氨基酸74-148 (SEQ ID NO :2)。认为该HB-EGF种类在人中是主要的内源性种类。应理解，在本专利技术中还可以使用任何其它微不均一形式的具有HB-EGF活性的人HB-EGF。另外，这些形式的HB-EGF活性变体也是有用的，该变体包含1、2或3个或更多个氨基本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：罗伯特·尤格，宾卡·佩特洛娃，
申请(专利权)人：延龄草治疗公司，
类型：
国别省市：
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