本发明专利技术涉及成纤维细胞生长因子21(FGF21)化合物和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)化合物组合用于制备用于治疗糖尿病、更特别是2型糖尿病的药物中的用途，以及包含某些FGF21化合物和GLP-1化合物组合以及药学上可接受的载体的药物组合物。所述组合对2型糖尿病相关参数(即在游离脂肪酸存在下的离体β细胞的生存力、离体β细胞的胱天蛋白酶活性(细胞凋亡的衡量))具有显著的作用，并且在体内对db/db小鼠具有降血糖作用。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及成纤维细胞生长因子21 (FGF21)化合物和胰高血糖素样肽I (GLP-I)化合物组合用于制备用于治疗糖尿病、更特别是2型糖尿病的药物中的用途。本专利技术还涉及包含某些FGF21化合物和GLP-I化合物组合以及药学上可接受的载体的药物组合物。
技术介绍
成纤维细胞生长因子为表达于正在发育的组织和成熟组织中的多肽。其涉及几种生理机制，包括例如代谢调控和细胞分化。整个家族(FGF家族)存在超过二十种成纤维细胞生长因子。包括FGF19、FGF21和FGF23在内的FGF家族的三个成员形成起参与代谢调控的内分泌因子作用的亚族。FGF21优先表达于肝脏中并且已显示出发挥激素样代谢作用。成熟的人FGF21多肽具有SEQ ID NO : I的第1-181个氨基酸的序列。FGF21已被证明在小鼠的脂肪细胞中激活葡萄糖摄取，并且当给予糖尿病啮齿类动物时降低血糖和甘油三酯的水平(Kharitonenkov等，J. Clin. Invest. (2005), 115 1627-1635)。FGF21对血糖和甘油三酯的降低作用已在糖尿病猴中显示。基于这些结果，已将FGF21提议作为具有治疗尤其是糖尿病的潜能的药理作用剂。GLP-I是在摄入食物后由肠的内分泌细胞产生的肠促胰岛素激素。GLP-I是葡萄糖代谢和胰脏中胰岛的P细胞分泌胰岛素的调节物。GLP-I还导致糖尿病状态中的胰岛素分泌。然而GLP-I本身的体内半衰期非常短，因此备受关注延长GLP-I在体内的半衰期的方法。WO 98/08871公开了具有延长的半衰期的基于人GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO 3的第1-31个氨基酸)的延长GLP-I类似物和衍生物，包括利拉糖肽，其为由Novo Nordisk A/S开发的用于每日一次给药的GLP-I衍生物并且有望很快上市用于治疗2型糖尿病。艾塞那妝(Exenatide)是由Amylin Pharmaceuticals 和 Eli Lilly & Co 生产和销售的用于2型糖尿病的治疗的市售肠促胰岛素模拟物。艾塞那肽基于毒蜥外泌肽-4 (7-45) (SEQ ID NO 4的第1-39个氨基酸)，存在于吉拉毒蜥(Gila monster)唾液中的激素。其展示出与人GLP-I类似的生物学性质。US 5，424，286尤其涉及通过给予毒蜥外泌肽-4(7-45)(该美国专利中的SEQ ID NO I)在哺乳动物中刺激胰岛素释放的方法。WO 2009/020802涉及FGF21化合物和GLP-I化合物基于所谓的协同效应在生产用于减少体重和用于治疗肥胖症的药物中的用途。此外，所述组合被指出(但仅一次而且非常简略地，仅仅附带地在第7页中)还导致“在降低提高的血糖水平方面的协同效应，并且因此在治疗糖尿病方面有潜在应用”。然而，后来的宣称完全未被支持。本专利技术提供关于通过使用FGF21化合物和GLP-I化合物的组合治疗2型糖尿病的显著作用的实现和证据。专利技术简述本专利技术涉及FGF21化合物和GLP-I化合物组合用于制备用于治疗2型糖尿病的药物中的用途。本申请提供了尤其由以下研究支持的该组合的意外的和未预料的显著作用的展示在游离脂肪酸存在下的离体P细胞的生存力的相关研究；在游离脂肪酸存在下的离体^细胞的胱天蛋白酶活性(细胞凋亡的衡量)的相关研究；和/或在体内对db/db小鼠显示出降血糖作用的研究。与FGF21联合检测的化合物之一为新型化合物N- e _37--乙氧基}乙氧基)-乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基] GLP-I-(7-37)，在下文中为“化合物G4”。本专利技术还涉及用于治疗2型糖尿病的FGF21化合物和GLP-I化合物的组合；包含FGF21化合物和GLP-I化合物以及药学上可接受的载体的组合物，其中所述GLP-I化合物i)包含以下中的至少一种脱氨基 His7、Aib8、Aib22、Arg26、Aib35 和 / 或 Lys37 ；ii)为包含白蛋白结合部分的GLP-I衍生物，所述结合部分包含至少一个、优选至少两个、更优选两个游离的羧酸基团；或者其药学上可接受的盐；iii)为包含白蛋白结合部分的GLP-I衍生物，所述结合部分包含二羧酸的酰基，其优选包含总计12-24个碳原子，例如C12、C14、C16、C18、C20、C22或C24，最优选C16、C18或C20 ;其中优选a)所述酰基与GLP-I肽的赖氨酸残基的e氨基经由接头连接；b)所述接头包含至少一个OEG基团和/或至少一个Trx基团，并且任选还包含至少一个Glu ;和/或iv)选自除化合物Gl外的权利要求28的化合物；和/或所述FGF21化合物a)包含-11 、571(、1(561 、1(591 、1(691 和/或1(1221 中的至少一种；b)为经由半胱氨酸残基优选内部半胱氨酸残基例如71C的巯基修饰的FGF21衍生物；c)为包含白蛋白结合部分的FGF21衍生物；d)并非聚乙二醇化的FGF21衍生物；e)为包含白蛋白结合部分的FGF21衍生物，所述结合部分包含至少一个、优选至少两个、更优选两个游离的羧酸基团或者其药学上可接受的盐；f)为包含白蛋白结合部分的FGF21衍生物，所述结合部分包含酰基，例如脂肪酸或二羧酸的酰基，所述酰基优选包含总计12-24个碳原子，例如C12、C14、C16、C18、C20、C22或C24，最优选C18或C20 ;或者其药学上可接受的盐；其中优选i)所述酰基与FGF21肽的N端氨基酸残基的氨基例如与-IM的氨基或与FGF21肽的内部半胱氨酸残基的巯基例如与71C的巯基经由接头连接；并且优选b)所述接头包含至少一个OEG基团和/或至少一个Glu基团；和/或g)选自除具有SEQ ID NO : I的多肽之外的权利要求51的化合物；以及治疗2型糖尿病、增强P细胞的生存力、减少P细胞的凋亡和降低血糖的方法，所有方法包括给予患者有效量的FGF21化合物和GLP-I化合物组合。在另一个方面，本专利技术涉及包含FGF21化合物和GLP-1化合物以及药学上可接受的载体的组合物，其中所述GLP-I化合物i)包含以下中的至少一种脱氨基 His7、Aib8、Aib22、Arg26、Aib35 和 / 或 Lys37 ；ii)为包含白蛋白结合部分的GLP-I衍生物，所述结合部分包含至少一个、优选至少两个、更优选两个游离的羧酸基团；或者其药学上可接受的盐；iii)为包含白蛋白结合部分的GLP-I衍生物，所述结合部分包含二羧酸的酰基，其优选包含总计12-24个碳原子，例如C12、C14、C16、C18、C20、C22或C24，最优选C16、C18或C20 ;其中优选a)所述酰基与GLP-I肽的赖氨酸残基的e氨基经由接头连接；b)所述接头包含至少一个OEG基团和/或至少一个Trx基团，并且任选还包含至少一个Glu ;和/或iv)选自除化合物Gl外的权利要求2 8的化合物；和/或所述FGF21化合物a)与SEQ ID NO 1相比包含以下修饰中的至少一种:_1G、-1C、_1A、-IS、Q27E、Q28R、A31E、K56R、K59R、K69R、S71C、D102E、D102N、D102T、N121Q、desl21N、N121D、K122R、D15本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：B·安德森，A·M·K·汉森，B·C·罗林，
申请(专利权)人：诺沃诺迪斯克有限公司，
类型：发明
国别省市：
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