转化生长因子-β1(TGF-β1)抑制剂肽治疗角膜纤维化和/或角膜浑浊的应用制造技术

本发明专利技术涉及转化生长因子-β1(TGF-β1)抑制剂肽或编码所述肽的多核苷酸在预防和/或治疗角膜纤维化和/或角膜浑浊中的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术大体上涉及预防和/或治疗角膜纤维化和/或角膜浑浊的产品、组合物和方法。本专利技术的方法包括使用转化生长因子-β l(TGF-i3 I)抑制剂肽或编码所述肽的多核 苷酸。
技术介绍
眼表面，S卩，角膜，由分层的上皮和底层结缔组织覆盖。其作为眼结构的外层，阻止化学组分、微生物侵袭或机械性创伤的外界刺激的干扰。角膜无血管、透明且正常弯曲，这对于适当的光线折射是必要的，因此，对视力也是必要的。角膜浑浊是正常清晰的眼睛前表面的模糊，且其发展被认为是属于角膜先天伤口愈合机制的副作用。一旦组织被损伤，间充质细胞和渗透的炎症细胞(即，巨噬细胞)分泌各种生长因子/细胞因子，包括转化生长因子-TGF-β 1(TGF-β I), TGF-β I是最重要的致纤维生长因子之一。尽管TGF-β I对于维持组织完整是至关重要的，但它也促进了愈合上皮下组织的纤维增生反应。角膜组织修复所涉及的主要成分与皮肤修复所涉及的主要成分极其相似；分层的上皮和位于其下面的含有间充质细胞(角膜成纤维细胞)的胶原基质。Ι、ΙΙΙ和V型胶原纤维和纤维之间的蛋白聚糖的有序的细胞外基质结构对于维持角膜透明度和常规形状是必要的。角膜纤维化导致透明度损失、组织收缩及疤痕转变，因此导致角膜浑浊。目前，治疗角膜浑浊广泛使用局部消炎类固醇药物(诸如地塞米松、氟米龙或强的松龙)和抗代谢物(诸如丝裂霉素C)。然而这些药物可能伴有严重的并发症。使用局部类固醇可能导致眼压升高，导致视神经损伤和视野改变。使用丝裂霉素C是因为其能阻止某些类型细胞的增殖或增长，例如那些在眼内产生疤痕或浑浊的细胞；然而，在某些环境下丝裂霉素C具有非常强大且潜在的毒性。使用丝裂霉素C后，据报道会出现一些眼相关并发症，包括但不限于结膜充血(眼睛发红)、永久干细胞缺乏症、需要角膜移植的角膜或巩膜变薄或穿孔、角膜代偿失调、白内障、视网膜血管闭塞。TGF-β I已成为角膜和其他组织浑浊和疤痕的重要调节剂。事实上，在成人组织中TGF- β I和TGF- β 2表达增加。类似地，添加外源性TGF- β I治疗角膜伤口引起夸张的疤痕和纤维化。使用不同方法的TGF-β I抑制作用已证明可成功地应用于体内或体外，诸如通过使用特异性中和抗体、阻断 TGF-β I 表达的编码 TGF-β I 的基因的反义寡核苷酸。尽管用抗TGF-βΙ抗体抑制TGF-β I加速了角膜的上皮重新形成，同时通过角膜细胞减少了基质的细胞再增殖,但是抗体的使用提供了这种细胞因子(TGF-βΙ)的全部和特定阻断，然而血液中外源性免疫球蛋白的存在和TGF-β I的系统性阻断所产生的影响，促进了某些副作用。此外，随着时间的推移，免疫球蛋白的稳定性不能立即控制这种细胞因子的活性。反义寡核苷酸在基因表达水平抑制TGF-β I的产生，事实上，其可导致所有这种细胞因子参与的过程的重要的反调节。为防止屈光手术后的浑浊，已提出其他TGF-β I抑制剂，诸如甘露糖-6-磷酸酯 然而，甘露糖-6-磷酸酯在加速分裂的厚皮移植供区愈合的第二阶段临床试验中失败了，未提供临床抗肝纤维化疗效的证据。US 6，399，107公开了使用粘多糖合成的抑制剂治疗角膜浑浊。US2004/0001821公开了使用纤溶酶原激活剂防止激光视力矫正手术后的角膜和上皮下浑浊，但未报道角膜浑浊改善的临床数据。尽管有不同的方法预防和/或治疗角膜纤维化和/或角膜浑浊，然而，本领域仍需 要开发新的治疗方法减少角膜纤维化和/或角膜浑浊，最小化或避免副作用。现在已发现TGF- β I抑制剂肽能够用于预防和/或治疗角膜纤维化和/或角膜浑浊。之前已公开了使用所述肽(W0 2005/019244)和免疫调节剂(W0 2007/048857)治疗肝纤维化。
技术实现思路
本专利技术涉及预防和/或治疗角膜纤维化和/或角膜浑浊的产品、组合物和方法。该组合物包含至少一种TGF-β I抑制剂肽或编码所述肽的多核苷酸。因此，一方面，本专利技术涉及选自由如下物质组成的组中的产品a)TGF-β I抑制剂肽、或其功能相等的衍生物、变体、类似物或片段，b)包含如a)中限定的肽的融合蛋白，c)编码如a)中限定的肽或如b)中限定的融合蛋白的多核苷酸，d)包含如c)中限定的多核苷酸的载体，e)包含如a)中限定的肽、如b)中限定的融合蛋白、如c)中限定的多核苷酸和/或如d)中限定的载体的细胞，以及f)a)、b)、c)、d)和/或e)的一种或多种的组合，所述产品用于预防和/或治疗角膜纤维化和/或角膜浑浊。可选地，本专利技术涉及一种产品在制备用于预防和/或治疗角膜纤维化和/或角膜浑浊的药物组合物中的用途，所述产品选自由如下物质组成的组中a)TGF-β I抑制剂肽、或其功能相等的衍生物、变体、类似物或片段，b)包含如a)中限定的肽的融合蛋白，c)编码如a)中限定的肽或如b)中限定的融合蛋白的多核苷酸，d)包含如c)中限定的多核苷酸的载体，e)包含如a)中限定的肽、如b)中限定的融合蛋白、如c)中限定的多核苷酸和/或如d)中限定的载体的细胞，以及f) a)、b)、c)、d)和/或e)的一种或多种的组合，另一方面，本专利技术涉及用于预防和/或治疗角膜纤维化或角膜浑浊的方法，其包含向需要治疗的受试者施用治疗有效量的选自由如下物质组成的组中的产品a)TGF-β I抑制剂肽、或其功能相等的衍生物、变体、类似物或片段，b)包含如a)中限定的肽的融合蛋白，c)编码如a)中限定的肽或如b)中限定的融合蛋白的多核苷酸，d)包含如c)中限定的多核苷酸的载体，e)包含如a)中限定的肽、如b)中限定的融合蛋白、如c)中限定的多核苷酸和/或如d)中限定的载体的细胞，以及 f) a)、b)、c)、d)和/或e)的一种或多种的组合。另一方面，本专利技术涉及用于眼部的药物组合物，其包含治疗有效量的选自由如下物质组成的组中的产品a)TGF-β I抑制剂肽、或其功能相等的衍生物、变体、类似物或片段，b)包含如a)中限定的肽的融合蛋白，c)编码如a)中限定的肽或如b)中限定的融合蛋白的多核苷酸，d)包含如c)中限定的多核苷酸的载体，e)包含如a)中限定的肽、如b)中限定的融合蛋白、如c)中限定的多核苷酸和/或如d)中限定的载体的细胞，以及f) a)、b)、c)、d)和/或e)的一种或多种的组合；以及所述化合物的药学上可接受的载体，其中所述药学上可接受的载体是适用于眼部施用的载体。在一个特定的实施方式中，所述产品是组合物的形式，其中所述组合物包含所述产品a)至e)的一种或多种。在另一个特定的实施方式中，所述组合物还包含药学上可接受的载体和/或治疗性化合物。在一个特定的实施方式中，所述TGF β I抑制剂肽选自由pl44(SEQ ID NO :6)、P17 (SEQ ID NO 17)及其组合构成的肽的组中。附图说明图I示出了 TGF- β I抑制剂肽(ρ17和ρ144)对于角膜浑浊的效果的进展。图2示出了肽ρ17和ρ144对于上皮闭合的效果的进展。图3示出了应用ρ17后角膜浑浊的发展，其中*#ρ〈0· 001 ;对照组vs. pl7在第五周高度显著；tvv丨)<0.00 i :笫五周的对照组vs.第O天的对照组高度显著；以及###p<0. 001 ;第五周的治疗组vs.第O天的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：哈维尔·多特德拉斯埃雷里亚斯，米格尔何塞·马尔多纳多洛佩斯，
申请(专利权)人：西马生物医学计划公司，迪格纳生物技术公司，
类型：发明
国别省市：