人类血浆激肽释放酶抑制剂制造技术

本发明专利技术公开了如本文所述的式(I)的化合物、以及其药学上可接受的盐。所述化合物是血浆激肽释放酶的抑制剂。还提供了包含本发明专利技术的至少一种化合物的药物组合物、以及涉及使用本发明专利技术的化合物和组合物来治疗和预防特征在于有害的血浆激肽释放酶活性的疾病和病况的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请本申请要求2014年3月7日提交的美国临时专利申请序列号61/949,808；以及2014年4月18日提交的美国临时专利申请序列号61/981,515的优先权，这两件专利申请在此均以引用的方式并入本文。
技术介绍
丝氨酸蛋白酶构成了最大的和被最广泛研究的一组蛋白水解酶。它们在生理过程中的关键作用延及诸如血液凝固、纤维蛋白溶解、补体激活、生殖、消化、以及生理活性肽的释放等不同领域。这些生命过程中有许多开始于前体蛋白质或肽中单个肽键或几个肽键的断裂。连续有限的蛋白水解反应或级联涉及血液凝固、纤维蛋白溶解、以及补体激活。启动这些级联的生物信号也可以被控制和放大。类似地，受控的蛋白水解可以经由单键断裂来使蛋白质或肽关闭或失活。激肽释放酶是丝氨酸蛋白酶的一个子组。在人类中，血浆激肽释放酶(KLKB1)没有已知的同源性，而组织激肽释放酶相关肽酶(KLK)编码了十五种密切相关的丝氨酸蛋白酶的家族。血浆激肽释放酶参与和凝血、炎症、以及补体系统的内源途径有关的许多途径。凝血是血液形成凝块，例如以止血的过程。凝血的生理学有些复杂，这是因为它包括两个独立的初始途径，这两个途径会汇合到最终的共同途径，从而引起凝块形成。在最终的共同途径中，凝血酶原被转化成凝血酶，所述凝血酶进而将纤维蛋白原转化成纤维蛋白，后者是形成止血塞的交联的纤维蛋白聚合体的主要构成单元。在最终的共同途径上游的两个初始途径当中，一个被称为接触激活途径或内源途径，而另一个被称为组织因子途径或外源途径。内源途径起始于高分子量激肽原(HMWK)、激肽释放酶原、以及FXII(因子XII；哈格曼因子(Hageman factor))在胶原上形成初级复合物。激肽释放酶原被转化成激肽释放酶，并且FXII被激活以变成FXIIa。FXIIa然后将因子XI(FXI)转化成FXIa，并且FXIa进而激活因子IX(FIX)，所述因子IX与它的辅因子FVIIIa一起形成“因子X酶(tenase)”复合物，该复合物将因子X(FX)激活成FXa。FXa负责在最终共同途径内将凝血酶原转化成凝血酶。激肽释放酶原是血浆激肽释放酶的无活性前体，它在肝脏中合成并且以与HMWK结合的形式或作为游离的酶原在血浆中循环。激肽释放酶原由激活的因子XII(FXIIa)切割以释放激活的血浆激肽释放酶(PK)。激活的血浆激肽释放酶对精氨酸(优选)和赖氨酸后的肽键显示出内肽酶活性。PK然后在反馈回路中产生另外的FXIIa，所述FXIIa进而将因子XI(FXI)激活成FXIa以连接到共同的途径。尽管内源途径的初始激活是经由激活少量PK的少量的FXIIa，但是后续由PK对FXII的反馈激活控制了内源途径的激活程度并且因此控制了下游凝血。Hathaway，W.E.等，(1965)Blood 26：521-32。激活的血浆激肽释放酶还切割HMWK以释放强效的血管扩张肽缓激肽。它还能够切割许多无活性的前体蛋白以产生活性产物，如纤溶酶(来自纤溶酶原)和尿激酶(来自尿激酶原)。纤溶酶是凝血的一种调节因子，它以蛋白水解方式将纤维蛋白切割成抑制过度的纤维蛋白形成的纤维蛋白降解产物。患有急性心肌梗塞(MI)的患者表现出处于高凝(促凝血)状态的临床迹象。矛盾的是，这种高凝状态另外在接受纤维蛋白溶解治疗的那些患者中加重。与在单独接受肝素的那些患者中所观测到的已经很高的水平相比，在接受这样的治疗的患者中观测到凝血酶的产生增加，如通过凝血酶-抗凝血酶III(TAT)水平所测量。Hoffmeister，H.M.等，(1998)Circulation 98：2527-33。已经提出凝血酶的增加是由纤溶酶直接激活FXII所引起的由纤溶酶介导的对内源途径的激活所造成的。纤维蛋白溶解诱发的高凝状态不仅会导致再闭塞率增加，而且它还可能至少部分地导致不能实现对凝块(血栓)的完全纤维蛋白溶解，这是纤维蛋白溶解治疗的主要缺点(Keeley，E.C.等(2003)Lancet 361：13-20)。纤维蛋白溶解治疗的另一个问题在于伴有颅内出血风险升高。Menon，V.等(2004)Chest126：549S-575S；纤维蛋白溶解治疗试验协作组(Fibrinolytic Therapy Trialists＇Collaborative Group)(1994)Lancet 343：311-22。因此，不会提高出血风险，但是抑制新的凝血酶形成的辅助抗凝治疗将是非常有益的。因此，对研发PK抑制剂存在需要，所述抑制剂可以在闭塞性血栓处朝向溶解打破纤维蛋白溶解/血栓形成的平衡，从而促进再灌注并且还减弱高凝状态，进而阻止血栓重新形成以及使血管再闭塞。
技术实现思路
提供了可用于抑制血浆激肽释放酶并且治疗或预防血浆激肽释放酶相关的疾病和病况的化合物、包含所述化合物的药物组合物、以及方法。所述化合物和它们的药学上可接受的盐可用作人类血浆激肽释放酶的抑制剂。在某些方面，本专利技术提供了一种由式I表示的化合物或其药学上可接受的盐：其中：V是任选取代的芳基或杂芳基；W是任选取代的芳基或杂芳基；X表示CH、C(OH)、C(O(C1-C6)烷基)、-C(NH2)、-C(NRaRb)、-C(N3)、-C(CN)、-C(NO2)、-C(S(O)nRa)、-C[-C(＝O)Rc]、-C[-C(＝O)Rc]、-C[-C(＝O)NRcRd]、-C[-C(＝O)SRc]、-C[-S(O)Rc]、-C[-S(O)2Rc]、-C[S(O)(ORc)]、-C[-S(O)2(ORc)]、-C[-SO2NRcRd]、-C(卤素)、-C[(C1-C8)烷基]、-C[(C4-C8)碳环基烷基]、-C[(C1-C8)取代的烷基]、-C[(C2-C8)烯基]、-C[(C2-C8)取代的烯基]、-C[(C2-C8)炔基]、-C[(C2-C8)取代的炔基]、-C[芳基(C1-C8)烷基]、C(O)N、CH2N、N、C(O)、P(O)、-O-、S(O)N、或S(O)2N；前提条件是：如果X表示CH，则-Y-R4表示-H或-OH，或Y和R4这两者均存在；如果X表示C(OH)、C(O(C1-C6)烷基)、-C(NH2)、-C(NRaRb)、-C(N3)、-C(CN)、-C(NO2)、-C(S(O)nRa)、-C[-C(＝O)Rc]、-C[-C(＝O)Rc]、-C[-C(＝O)NRcRd]、-C[-C(＝O)SRc]、-C[-S(O)Rc]、-C[-S(O)2Rc]、-C[S(O)(ORc)]、-C[-S(O)2(ORc)]、-C[-SO2NRcRd]、-C(卤素)、-C[(C1-C8)烷基]、-C[(C4-C8)碳环基烷基]、-C[(C1-C8)取代的烷基]、-C[(C2-C8)烯基]、-C[(C2-C8)取代的烯基]、-C[(C2-C8)炔基]、-C[(C2-C8)取代的炔基]、或-C[芳基(C1-C8)烷基]，则-Y-R4存在；如果X表示C(O)N，则-Y-R4表示H；或-Y-R4表示H，并且-R3-R3a表示H；如果X表示CH2N，则-Y-R4表示(C1-C6)烷基；如果X表示N，则-Y-R4表示H，或Y和R4这两者均存在；以及如果X表示C(O)或-O-，则-Y-R4不存在；-Y-R4在存在时表示-((C本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物、或其药学上可接受的盐，所述化合物由式I表示：其中：V是任选取代的芳基或杂芳基；W是任选取代的芳基或杂芳基；X表示CH、C(OH)、C(O(C1‑C6)烷基)、‑C(NH2)、‑C(NRaRb)、‑C(N3)、‑C(CN)、‑C(NO2)、‑C(S(O)nRa)、‑C[‑C(＝O)Rc]、‑C[‑C(＝O)Rc]、‑C[‑C(＝O)NRcRd]、‑C[‑C(＝O)SRc]、‑C[‑S(O)Rc]、‑C[‑S(O)2Rc]、‑C[S(O)(ORc)]、‑C[‑S(O)2(ORc)]、‑C[‑SO2NRcRd]、‑C(卤素)、‑C[(C1‑C8)烷基]、‑C[(C4‑C8)碳环基烷基]、‑C[(C1‑C8)取代的烷基]、‑C[(C2‑C8)烯基]、‑C[(C2‑C8)取代的烯基]、‑C[(C2‑C8)炔基]、‑C[(C2‑C8)取代的炔基]、‑C[芳基(C1‑C8)烷基]、C(O)N、CH2N、N、C(O)、P(O)、‑O‑、S(O)N、或S(O)2N；前提条件是：如果X表示CH，则‑Y‑R4表示‑H或‑OH，或Y和R4两者均存在；如果X表示C(OH)、C(O(C1‑C6)烷基)、‑C(NH2)、‑C(NRaRb)、‑C(N3)、‑C(CN)、‑C(NO2)、‑C(S(O)nRa)、‑C[‑C(＝O)Rc]、‑C[‑C(＝O)Rc]、‑C[‑C(＝O)NRcRd]、‑C[‑C(＝O)SRc]、‑C[‑S(O)Rc]、‑C[‑S(O)2Rc]、‑C[S(O)(ORc)]、‑C[‑S(O)2(ORc)]、‑C[‑SO2NRcRd]、‑C(卤素)、‑C[(C1‑C8)烷基]、‑C[(C4‑C8)碳环基烷基]、‑C[(C1‑C8)取代的烷基]、‑C[(C2‑C8)烯基]、‑C[(C2‑C8)取代的烯基]、‑C[(C2‑C8)炔基]、‑C[(C2‑C8)取代的炔基]、或‑C[芳基(C1‑C8)烷基]，则‑Y‑R4存在；如果X表示C(O)N，则‑Y‑R4表示H；或‑Y‑R4表示H，并且‑R3‑R3a表示H：如果X表示CH2N，则‑Y‑R4表示(C1‑C6)烷基；如果X表示N，则‑Y‑R4表示H，或Y和R4两者均存在；以及如果X表示C(O)或‑O‑，则‑Y‑R4不存在；‑Y‑R4在存在时表示‑((C1‑C6)烷基)‑R4、‑CH2C(O)‑R4、‑CH2NH‑R4、‑CH2N((C1‑C6)烷基)‑R4、‑CRaRb‑R4、‑NH‑R4、‑NHCH2‑R4、‑NHC(O)‑R4、‑N((C1‑C6)烷基)‑R4、‑N((C1‑C6)烷基)CH2‑R4、‑N((CH2)2OH)‑R4、‑N[(C3‑C8)环烷基(C1‑C6)烷基]R4、‑杂环基‑R4、‑OR4、‑OCH2‑R4、‑OC(O)‑R4、‑OC(O)NRaRb、‑SCH2R4、或‑SR4，其中所述‑((C1‑C6)烷基)‑R4的(C1‑C6)烷基部分任选地被取代；Z不存在或表示独立地选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基：卤代、羟基、(C1‑C6)烷基、‑CF3、‑OCF3、(C1‑C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1‑C6)烷基、‑C(O)NH2、氰基、‑NHC(O)(C1‑C6)烷基、‑SO2(C1‑C6)烷基、‑SO2NH2、(C3‑C8)环烷基、(CH2)rORa、NO2、(CH2)rNRaRb、(CH2)rC(O)Ra、NRaC(O)Rb、C(O)NRcRd、NRaC(O)NRcRd、‑C(＝NRa)NRcRd、NHC(＝NRa)NRcRd、NRaRb、SO2NRcRd、NRaSO2NRcRd、NRaSO2‑(C1‑C6)烷基、NRaSO2Ra、S(O)pRa、(CF2)rCF3、NHCH2Ra、OCH2Ra、SCH2Ra、NH(CH2)2(CH2)rRa、O(CH2)2(CH2)rRa、以及S(CH2)2(CH2)rRa；或可选择地，Z是含有选自由N、O以及S组成的组的1个至4个杂原子的5元或6元芳族杂环；R1c表示卤代、氨基(C1‑C6)烷基、(C1‑C6)烷氧基、氰基、‑C(＝NH)NH2、‑CONRaRb、‑(C1‑C6)烷基CONRaRb、‑SO2CH3、甲酰基、酰基、‑NH2、‑C(＝NH)NH(OH)、‑C(＝NH)NH(C(O)O‑(C1‑C6)烷基)、‑C(＝NH)NH(C(O)O‑(C1‑C6)卤代烷基)、‑C(＝NH)NH(C(O)S‑(C1‑C6)烷基)、‑C(＝NH)NH(C(O)(OCH(C1‑C6)烷基)OC(O)(C1‑C6)烷基)、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基；R2表示卤代、(C1‑C6)烷基、(C3‑C8)环烷基、(C1‑C6)氟代烷基、‑OCH3、‑Si(CH3)3、‑CONH2、‑C(O)OH、氰基、或苯基；R...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.03.07 US 61/949808;2014.04.18 US 61/9815151.一种化合物、或其药学上可接受的盐，所述化合物由式I表示：其中：V是任选取代的芳基或杂芳基；W是任选取代的芳基或杂芳基；X表示CH、C(OH)、C(O(C1-C6)烷基)、-C(NH2)、-C(NRaRb)、-C(N3)、-C(CN)、-C(NO2)、-C(S(O)nRa)、-C[-C(＝O)Rc]、-C[-C(＝O)Rc]、-C[-C(＝O)NRcRd]、-C[-C(＝O)SRc]、-C[-S(O)Rc]、-C[-S(O)2Rc]、-C[S(O)(ORc)]、-C[-S(O)2(ORc)]、-C[-SO2NRcRd]、-C(卤素)、-C[(C1-C8)烷基]、-C[(C4-C8)碳环基烷基]、-C[(C1-C8)取代的烷基]、-C[(C2-C8)烯基]、-C[(C2-C8)取代的烯基]、-C[(C2-C8)炔基]、-C[(C2-C8)取代的炔基]、-C[芳基(C1-C8)烷基]、C(O)N、CH2N、N、C(O)、P(O)、-O-、S(O)N、或S(O)2N；前提条件是：如果X表示CH，则-Y-R4表示-H或-OH，或Y和R4两者均存在；如果X表示C(OH)、C(O(C1-C6)烷基)、-C(NH2)、-C(NRaRb)、-C(N3)、-C(CN)、-C(NO2)、-C(S(O)nRa)、-C[-C(＝O)Rc]、-C[-C(＝O)Rc]、-C[-C(＝O)NRcRd]、-C[-C(＝O)SRc]、-C[-S(O)Rc]、-C[-S(O)2Rc]、-C[S(O)(ORc)]、-C[-S(O)2(ORc)]、-C[-SO2NRcRd]、-C(卤素)、-C[(C1-C8)烷基]、-C[(C4-C8)碳环基烷基]、-C[(C1-C8)取代的烷基]、-C[(C2-C8)烯基]、-C[(C2-C8)取代的烯基]、-C[(C2-C8)炔基]、-C[(C2-C8)取代的炔基]、或-C[芳基(C1-C8)烷基]，则-Y-R4存在；如果X表示C(O)N，则-Y-R4表示H；或-Y-R4表示H，并且-R3-R3a表示H：如果X表示CH2N，则-Y-R4表示(C1-C6)烷基；如果X表示N，则-Y-R4表示H，或Y和R4两者均存在；以及如果X表示C(O)或-O-，则-Y-R4不存在；-Y-R4在存在时表示-((C1-C6)烷基)-R4、-CH2C(O)-R4、-CH2NH-R4、-CH2N((C1-C6)烷基)-R4、-CRaRb-R4、-NH-R4、-NHCH2-R4、-NHC(O)-R4、-N((C1-C6)烷基)-R4、-N((C1-C6)烷基)CH2-R4、-N((CH2)2OH)-R4、-N[(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基]R4、-杂环基-R4、-OR4、-OCH2-R4、-OC(O)-R4、-OC(O)NRaRb、-SCH2R4、或-SR4，其中所述-((C1-C6)烷基)-R4的(C1-C6)烷基部分任选地被取代；Z不存在或表示独立地选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基：卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2NH2、(C3-C8)环烷基、(CH2)rORa、NO2、(CH2)rNRaRb、(CH2)rC(O)Ra、NRaC(O)Rb、C(O)NRcRd、NRaC(O)NRcRd、-C(＝NRa)NRcRd、NHC(＝NRa)NRcRd、NRaRb、SO2NRcRd、NRaSO2NRcRd、NRaSO2-(C1-C6)烷基、NRaSO2Ra、S(O)pRa、(CF2)rCF3、NHCH2Ra、OCH2Ra、SCH2Ra、NH(CH2)2(CH2)rRa、O(CH2)2(CH2)rRa、以及S(CH2)2(CH2)rRa；或可选择地，Z是含有选自由N、O以及S组成的组的1个至4个杂原子的5元或6元芳族杂环；R1c表示卤代、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氰基、-C(＝NH)NH2、-CONRaRb、-(C1-C6)烷基CONRaRb、-SO2CH3、甲酰基、酰基、-NH2、-C(＝NH)NH(OH)、-C(＝NH)NH(C(O)O-(C1-C6)烷基)、-C(＝NH)NH(C(O)O-(C1-C6)卤代烷基)、-C(＝NH)NH(C(O)S-(C1-C6)烷基)、-C(＝NH)NH(C(O)(OCH(C1-C6)烷基)OC(O)(C1-C6)烷基)、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基；R2表示卤代、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)氟代烷基、-OCH3、-Si(CH3)3、-CONH2、-C(O)OH、氰基、或苯基；R3在存在时表示-NH-、-O-、任选取代的芳基、杂芳基、苯基、碳环基、或杂环基；R3a不存在或表示独立地选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基：卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2NH2、(C3-C8)环烷基、(CH2)rORa、NO2、(CH2)rNRaRb、(CH2)rC(O)Ra、NRaC(O)Rb、C(O)NRcRd、NRaC(O)NRcRd、-C(＝NRa)NRcRd、NHC(＝NRa)NRcRd、NRaRb、SO2NRcRd、NRaSO2NRcRd、NRaSO2-(C1-C6)烷基、NRaSO2Ra、S(O)pRa、(CF2)rCF3、NHCH2Ra、OCH2Ra、SCH2Ra、NH(CH2)2(CH2)rRa、O(CH2)2(CH2)rRa、或S(CH2)2(CH2)rRa；或可选择地，R3a是含有选自由N、O以及S组成的组的1个至4个杂原子的5元或6元芳族杂环；R4表示氢、羟基、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、杂环基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、-CH2OH、-CH((C1-C6)烷基)OH、-CH(NH2)CH((C1-C6)烷基)2、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、任选取代的杂芳基(C1-C6)烷基、-CH2S(C1-C6)烷基、氨基、或氰基；或稠合到带有Z的环的4位以形成具有任选的取代基的5元至7元杂环的-(CRaRb)r(CRaRb)p-；或在R3是苯基时可以表示稠合到所述苯基上X的邻位的-NRa-；每一个Ra和Rb独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、(C3-C8)碳环基烷基、-C(＝O)Rc、-C(＝O)ORc、-C(＝O)NRcRd、-C(＝O)SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)(ORc)、或-SO2NRcRd；每一个Rc和Rd独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(＝O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基、或芳基(C1-C8)烷基；或当Rc和Rd与共同的氮原子键合时，则它们可以形成3元至7元杂环，其中任选地，所述杂环的碳原子可以被-O-、-S-或-NRa-置换；可以表示n是2或3；r在每一次出现时独立地是0、1、2或3；p在每一次出现时独立地是0、1或2；以及任何手性中心处的立体化学构型是R型、S型、或R型和S型的混合物。2.如权利要求1所述的化合物，其中X表示CH，并且Y和R4两者均存在。3.如权利要求1所述的化合物，其中-X-Y-表示-CHNHCH2-。4.如权利要求1所述的化合物，其中-X-Y-表示-C(OH)CH2CH2-。5.如权利要求1所述的化合物，其中-X-Y-表示-CHOCH2-。6.如权利要求1所述的化合物，其中R3表示亚苯基-R3a。7.如权利要求1所述的化合物，其中-R3-R3a表示8.如权利要求1所述的化合物，其中-R3-R3a表示9.如权利要求1所述的化合物，其中-R3-R3a表示10.如权利要求1所述的化合物，其中R3a不存在。11.如权利要求1所述的化合物，其中R4是环丙基。12.如权利要求1所述的化合物，其中R3是苯基，并且R3a是邻-OH、间-OH、或对-OH。13.如权利要求1所述的化合物，其中R3是苯基，并且R3a是邻-NH2、间-NH2、或对-NH2。14.如权利要求1所述的化合物，其中R3是苯基，并且R3a是邻-CN、间-CN、或对-CN。15.如权利要求1所述的化合物，其中Z不存在。16.如权利要求1所述的化合物，其中Z表示氟。17.如权利要求1所述的化合物，其中Z表示氯。18.如权利要求1所述的化合物，其中Z表示2-F、4-F、5-F、6-F、6-Cl、或5-(C3-C8)环烷基。19.如权利要求1所述的化合物，其中Z表示6-F。20.如权利要求1所述的化合物，其中R1c表示氨甲基。21.如权利要求1所述的化合物，其中R1c表示氰基。22.如权利要求1所述的化合物，其中R1c表示-SO2CH3。23.如权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中R2是-CH3或-CF3。24.如权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中R2是-CF3。25.如权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中R2是叔丁基。26.如权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中R2是环丙基。27.如权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中R2是-OCH3。28.如权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中R2是-Si(CH3)3。29.如权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中R2是-CONH2。30.如权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中R2是氰基。31.如权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中R2是苯基。32.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，所述化合物由式II表示：33.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，所述化合物由式III表示：其中：X表示CH、C(OH)、C(O(C1-C6)烷基)、C(O)N、CH2N、N、C(O)、或-O-；-Y-R4在存在时表示-((C1-C6)烷基)-R4、-CH2C(O)-R4、-CH2NH-R4、-CH2N((C1-C6)烷基)-R4、-CRaRb-R4、-NH-R4、-NHCH2-R4、-NHC(O)-R4、-N((C1-C6)烷基)-R4、-N((C1-C6)烷基)CH2-R4、-N((CH2)2OH)-R4、-N[(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基]R4、-杂环基-R4、-OR4、-OCH2-R4、-OC(O)-R4、-OC(O)NRaRb、-SCH2R4、或-SR4，其中所述-((C1-C6)烷基)-R4的(C1-C6)烷基部分任选地被取代；Z不存在或表示卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2NH2、或(C3-C8)环烷基；R1c表示卤代、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氰基、-SO2CH3、甲酰基、酰基、或任选取代的芳基；R3a不存在或表示独立地选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基：卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、以及-SO2NH2；R4表示氢、羟基、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、杂环基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、-CH2OH、-CH((C1-C6)烷基)OH、-CH(NH2)CH((C1-C6)烷基)2、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、任选取代的杂芳基(C1-C6)烷基、-CH2S(C1-C6)烷基、氨基、或氰基；或稠合到带有Z的环的4位以形成具有任选的取代基的5元至7元杂环的-CH2-；或在R3是苯基时可以表示稠合到所述苯基上X的邻位的-NH-；以及可以表示34.如权利要求33所述的化合物，其中X表示CH，并且Y和R4两者均存在。35.如权利要求33所述的化合物，其中-X-Y-表示-CHNHCH2-。36.如权利要求33所述的化合物，其中-X-Y-表示-C(OH)CH2CH2-。37.如权利要求33所述的化合物，其中-X-Y-表示-CHOCH2-。38.如权利要求33所述的化合物，其中R3表示亚苯基-R3a。39.如权利要求33所述的化合物，其中-R3-R3a表示40.如权利要求33所述的化合物，其中-R3-R3a表示41.如权利要求33所述的化合物，其中-R3-R3a表示42.如权利要求33所述的化合物，其中R3a不存在。43.如权利要求33所述的化合物，其中R4是环丙基。44.如权利要求33所述的化合物，其中R3是苯基，并且R3a是邻-OH、间-OH、或对-OH。45.如权利要求33所述的化合物，其中R3是苯基，并且R3a是邻-NH2、间-NH2、或对-NH2。46.如权利要求33所述的化合物，其中R3是苯基，并且R3a是邻-CN、间-CN、或对-CN。47.如权利要求33所述的化合物，其中Z不存在。48.如权利要求33所述的化合物，其中Z表示氟。49.如权利要求33所述的化合物，其中Z表示氯。50.如权利要求33所述的化合物，其中Z表示2-F、4-F、5-F、6-F、6-Cl、或5-(C3-C8)环烷基。51.如权利要求33所述的化合物，其中Z表示6-F。52.如权利要求33所述的化合物，其中R1c表示氨甲基。53.如权利要求33所述的化合物，其中R1c表示氰基。54.如权利要求33所述的化合物，其中R1c表示-SO2CH3。55.如权利要求33至54中任一项所述的化合物，其中R2是-CH3或-CF3。56.如权利要求33至54中任一项所述的化合物，其中R2是-CF3。57.如权利要求33至54中任一项所述的化合物，其中R2是叔丁基。58.如权利要求33至54中任一项所述的化合物，其中R2是环丙基。59.如权利要求33至54中任一项所述的化合物，其中R2是-OCH3。60.如权利要求33至54中任一项所述的化合物，其中R2是-Si(CH3)3。61.如权利要求33至54中任一项所述的化合物，其中R2是-CONH2。62.如权利要求33至54中任一项所述的化合物，其中R2是氰基。63.如权利要求33至54中任一项所述的化合物，其中R2是苯基。64.如权利要求33所述的化合物，其中所述化合物选自由以下各项组成的组：65.如权利要求33所述的化合物，其中所述化合物选自由以下各项组成的组：66.如权利要求33所述的化合物，其中所述化合物选自由以下各项组成的组：67.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，所述化合物由式IV表示：68.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，所述化合物由式V表示：其中：X表示CH、C(OH)、C(O(C1-C6)烷基)、C(O)N、CH2N、N、C(O)、或-O-；-Y-R4在存在时表示-((C1-C6)烷基)-R4、-CH2C(O)-R4、-CH2NH-R4、-CH2N((C1-C6)烷基)-R4、-CRaRb-R4、-NH-R4、-NHCH2-R4、-NHC(O)-R4、-N((C1-C6)烷基)-R4、-N((C1-C6)烷基)CH2-R4、-N((CH2)2OH)-R4、-N[(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基]R4、-杂环基-R4、-OR4、-OCH2-R4、-OC(O)-R4、-OC(O)NRaRb、-SCH2R4、或-SR4，其中所述-((C1-C6)烷基)-R4的(C1-C6)烷基部分任选地被取代；Z不存在或表示卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2NH2、或(C3-C8)环烷基；R1c表示卤代、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氰基、-SO2CH3、甲酰基、酰基、或任选取代的芳基；R3a不存在或表示独立地选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基：卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、以及-SO2NH2；R4表示氢、羟基、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、杂环基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、-CH2OH、-CH((C1-C6)烷基)OH、-CH(NH2)CH((C1-C6)烷基)2、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、任选取代的杂芳基(C1-C6)烷基、-CH2S(C1-C6)烷基、氨基、或氰基；或稠合到带有Z的环的4位以形成具有任选的取代基的5元至7元杂环的-CH2-；或在R3是苯基时可以表示稠合到所述苯基上X的邻位的-NH-；以及可以表示69.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，所述化合物由式VI表示：70.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，所述化合物由式VII表示：其中：X表示CH、C(OH)、C(O(C1-C6)烷基)、C(O)N、CH2N、N、C(O)、或-O-；-Y-R4在存在时表示-((C1-C6)烷基)-R4、-CH2C(O)-R4、-CH2NH-R4、-CH2N((C1-C6)烷基)-R4、-CRaRb-R4、-NH-R4、-NHCH2-R4、-NHC(O)-R4、-N((C1-C6)烷基)-R4、-N((C1-C6)烷基)CH2-R4、-N((CH2)2OH)-R4、-N[(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基]R4、-杂环基-R4、-OR4、-OCH2-R4、-OC(O)-R4、-OC(O)NRaRb、-SCH2R4、或-SR4，其中所述-((C1-C6)烷基)-R4的(C1-C6)烷基部分任选地被取代；Z不存在或表示卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2NH2、或(C3-C8)环烷基；R1c表示卤代、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氰基、-SO2CH3、甲酰基、酰基、或任选取代的芳基；R3a不存在或表示独立地选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基：卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、以及-SO2NH2；R4表示氢、羟基、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、杂环基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、-CH2OH、-CH((C1-C6)烷基)OH、-CH(NH2)CH((C1-C6)烷基)2、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、任选取代的杂芳基(C1-C6)烷基、-CH2S(C1-C6)烷基、氨基、或氰基；或稠合到带有Z的环的4位以形成具有任选的取代基的5元至7元杂环的-CH2-；或在R3是苯基时可以表示稠合到所述苯基上X的邻位的-NH-；以及可以表示71.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，所述化合物由式VIII表示：72.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，所述化合物由式IX表示：其中：X表示CH、C(OH)、C(O(C1-C6)烷基)、C(O)N、CH2N、N、C(O)、或-O-；-Y-R4在存在时表示-((C1-C6)烷基)-R4、-CH2C(O)-R4、-CH2NH-R4、-CH2N((C1-C6)烷基)-R4、-CRaRb-R4、-NH-R4、-NHCH2-R4、-NHC(O)-R4、-N((C1-C6)烷基)-R4、-N((C1-C6)烷基)CH2-R4、-N((CH2)2OH)-R4、-N[(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基]R4、-杂环基-R4、-OR4、-OCH2-R4、-OC(O)-R4、-OC(O)NRaRb、-SCH2R4、或-SR4，其中所述-((C1-C6)烷基)-R4的(C1-C6)烷基部分任选地被取代；Z不存在或表示卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2NH2、或(C3-C8)环烷基；R1c表示卤代、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氰基、-SO2CH3、甲酰基、酰基、或任选取代的芳基；R3a不存在或表示独立地选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基：卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、以及-SO2NH2；R4表示氢、羟基、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、杂环基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、-CH2OH、-CH((C1-C6)烷基)OH、-CH(NH2)CH((C1-C6)烷基)2、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、任选取代的杂芳基(C1-C6)烷基、-CH2S(C1-C6)烷基、氨基、或氰基；或稠合到带有Z的环的4位以形成具有任选的取代基的5元至7元杂环的-CH2-；或在R3是苯基时可以表示稠合到所述苯基上X的邻位的-NH-；以及可以表示73.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，所述化合物由式X表示：74.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，所述化合物由式XI表示：其中：X表示CH、C(OH)、C(O(C1-C6)烷基)、C(O)N、CH2N、N、C(O)、或-O-；-Y-R4在存在时表示-((C1-C6)烷基)-R4、-CH2C(O)-R4、-CH2NH-R4、-CH2N((C1-C6)烷基)-R4、-CRaRb-R4、-NH-R4、-NHCH2-R4、-NHC(O)-R4、-N((C1-C6)烷基)-R4、-N((C1-C6)烷基)CH2-R4、-N((CH2)2OH)-R4、-N[(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基]R4、-杂环基-R4、-OR4、-OCH2-R4、-OC(O)-R4、-OC(O)NRaRb、-SCH2R4、或-SR4，其中所述-((C1-C6)烷基)-R4的(C1-C6)烷基部分任选地被取代；Z不存在或表示卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2NH2、或(C3-C8)环烷基；R1c表示卤代、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氰基、-SO2CH3、甲酰基、酰基、或任选取代的芳基；R3a不存在或表示独立地选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基：卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、以及-SO2NH2；R4表示氢、羟基、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、杂环基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、-CH2OH、-CH((C1-C6)烷基)OH、-CH(NH2)CH((C1-C6)烷基)2、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、任选取代的杂芳基(C1-C6)烷基、-CH2S(C1-C6)烷基、氨基、或氰基；或稠合到带有Z的环的4位以形成具有任选的取代基的5元至7元杂环的-CH2-；或在R3是苯基时可以表示稠合到所述苯基上X的邻位的-NH-；以及可以表示75.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，所述化合物由式XII表示：76.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，...

【专利技术属性】
技术研发人员：PL科蒂安，YS巴布，M吴，VR秦塔雷迪，VS库马，W张，
申请(专利权)人：拜奥克里斯特制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US