作为二肽基肽酶I抑制剂的肽基腈化合物制造技术

本发明专利技术涉及式(I)化合物及其作为选择性二肽基肽酶I抑制剂的用途，以及包括所述化合物的药物组合物和涉及所述化合物的治疗方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及肽基腈化合物及其作为二肽基肽酶I抑制剂的用途、含有其的药物组合物以及使用该药剂治疗和/或预防涉及二肽基肽酶I的炎症性疾病的方法，特别是由肥大细胞和嗜中性粒细胞介导的炎症性疾病，例如慢性阻塞性肺病和其他呼吸疾病。
技术介绍
二肽基肽酶I(DPPI；EC3.4.14.1)也称作组织蛋白酶C，是属于木瓜蛋白酶家族的溶酶体半胱氨酸蛋白酶。该酶在许多组织中以组成型表达，在肺、肾、肝和脾中水平最高。编码大鼠、人和鼠科动物DPPI的cDNA已得以克隆和测序，已经表明，该酶是高度保守的。DPPI作为非活性前体(酶原)得以合成，并通过N-端前肽内内部激活肽的非自催化性切割激活。DPPI是作为有四聚体功能性的木瓜蛋白酶家族的唯一成员，由四个相同的亚单位组成。每一个由N-端片段(残余前部分(propart))、重链和轻链组成。一旦被激活，DPPI以宽泛的特异性催化二肽从多肽底物的N-端除去。使用人DPPI，pH最优条件在于pH5-7的区域。最近的数据表明，除了是溶酶体蛋白质降解中重要的酶以外，DPPI还在嗜中性粒细胞(组织蛋白酶G、蛋白酶3、嗜中性粒细胞丝氨酸蛋白酶4和弹性蛋白酶)、肥大细胞(糜酶和类胰蛋白酶)和细胞毒性T淋巴细胞和天然杀伤细胞(颗粒酶A和B)中在颗粒丝氨酸肽酶的激活中起到关键酶的作用。肥大细胞发现于许多组织中，但以较大的数目与身体的上皮层例如皮肤、呼吸道和胃肠道一起存在。肥大细胞另外还位于围绕小血管的血管周组织中。在人体中，已经鉴别出两种肥大细胞；仅表达类胰蛋白酶的T-型，和表达类胰蛋白酶和糜酶二者的MC-型。在人体中，T-型肥大细胞主要位于肺泡组织和肠粘膜中，而TC-型细胞在皮肤和结膜中占主导地位。肥大细胞可以释放一系列有效的炎症介质，包括细胞因子、白三烯、前列腺素、组胺和蛋白多糖，但当在肥大细胞激活产物中，丰度最大的为糜蛋白酶家族的丝氨酸肽酶；类胰蛋白酶和糜酶。这些肽酶作为完全活性的酶位于肥大细胞溶酶体中。类胰蛋白酶和糜酶从酶原前体激活的精确位点尚未知晓，但高尔基体可能在该方面发挥作用。DPPI在肥大细胞中的丰度尤其高，似乎是负责激活类胰蛋白酶和糜酶的关键酶。而且，类胰蛋白酶和糜酶作为变应性疾病例如哮喘、炎症性肠病和银屑病的重要介质出现。在从激活的肥大细胞分泌之后，有证据表明这些肽酶大量参与炎症、组织重构、支气管缩小和粘液分泌过程，这使得这些肽酶对于治疗干预颇具吸引力。嗜中性粒细胞在若干种病理状态下导致重大损伤。当激活时，嗜中性粒细胞分泌破坏性颗粒酶，包括弹性蛋白酶和组织蛋白酶G，并经历氧化迸发，释放反应性氧中间体。对于各种这些活化药剂已经孤立地进行了大量研究。肺气肿、COPD、囊性纤维化、败血症和类风湿性关节炎只是与有效酶弹性蛋白酶和组织蛋白酶G有关的病理状态的一些例子。将类胰蛋白酶、糜酶、弹性蛋白酶、组织蛋白酶G和其他类似的炎性多肽与炎性疾病关联的有力证据指出，DPPI由于其在激活这些肽酶中的核心作用，是针对上述疾病和其他类似炎性疾病用于治疗性干预的颇具吸引力的目标酶(Adkison等人,2002,J.Clin.Invest,109,363-271；Pham.等人,2004,J.Immunol,173,7277-7281)。PROZYMEX的WO2012130299和WO2012119941公开了腈类化合物及其作为二肽基肽酶抑制剂的用途。Astrazeneca的WO2009074829A1也公开了二肽基腈及其作为二肽基肽酶抑制剂的用途。Astrazeneca的WO2010128324A1、WO154677A1和WO2010142985A1进一步公开了腈类化合物及其作为二肽基肽酶抑制剂的用途。BoehringerIngelheimInternationalGMBH的WO2013041497A1公开了作为二肽基肽酶抑制剂的腈类化合物。以下文献公开了二肽腈组织蛋白酶C抑制剂：NathalieMéthot,DanielGuay,JoelRubin,DianeEthier,KarenOrtega,SimonWong,DenisNormandin,ChristianBeaulieu,T.JagadeeswarReddy,DenisRiendeau和M.DavidPercival：InVivoInhibitionofSerineproteaseProcessingRequiresaHighFractionalInhibitionofCathepsinC,MolPharmacol73:1857-1865,2008。以下文献公开了二肽腈组织蛋白酶C抑制剂：NathalieMéthot,JoelRubin,DanielGuay,ChristianBeaulieu,DianeEthierT.JagadeeswarReddy,DenisRiendeau和M.DavidPercival：InhibitionoftheActivationofMultipleSerineproteaseswithaCathepsinCInhibitorRequiresSustainedExposuretoPreventPro-enzymeProcessingJ.Biol.Chem.,Vol.282,Issue29,20836-20846,July20,2007。以下文献公开了作为人二肽基肽酶I抑制剂的具有二肽腈支架的化合物：JonBondebjerg,HenrikFuglsang,KirstenRosendalValeur,JohnPedersenandLarsDipeptidylnitrilesashumandipeptidylpeptidaseIinhibitors,Bioorganic&MedicinalChemistryLetters16(2006)3614-3617。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供适合用于治疗炎性疾病、癌症和感染的作为二肽基肽酶I抑制剂的新的化合物。另外的目的在于化合物在基于细胞的DPPI抑制检验中有效，并具有良好的代谢稳定性。附图说明图1.24小时时间点(图1a)和48小时时间点(图1b)分析的化合物PZ1025的细胞毒性结果。图2.24小时时间点(图2a)和48小时时间点(图2b)分析的化合物PZ1024的细胞毒性结果。具体实施方式本专利技术涉及一种式(I)的化合物其中X1表示其中y表示0、1、2、3、4、5、6、7或8；其中Z本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)的化合物及其药学可接受的盐，其中X1表示其中y表示0、1、2、3、4、5、6、7或8；其中Z表示O(氧)；当y是1或2时，则R1独立地表示氘；卤素；羟基；氰基；氧代(＝O)；巯基；或C1‑3‑烷基；其中C1‑3‑烷基任选地被至少一个选自卤素、羟基、氰基和巯基的取代基取代；或者当y表示3、4、5、6、7或8时，则R1表示氘；其中R2表示‑C3‑6‑环烷基、‑C1‑3‑烷基‑C3‑6‑环烷基或‑C1‑6‑烷基，其中‑C1‑6‑烷基任选地被至少一个选自羟基、氰基或氨基的取代基取代。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.09.09 EP 13183519.1;2014.01.21 EP 14151979.31.一种式(I)的化合物及其药学可接受的盐，
其中X1表示
其中y表示0、1、2、3、4、5、6、7或8；
其中Z表示O(氧)；
当y是1或2时，则R1独立地表示氘；卤素；羟基；氰基；氧代
(＝O)；巯基；或C1-3-烷基；其中C1-3-烷基任选地被至少一个选自卤
素、羟基、氰基和巯基的取代基取代；
或者当y表示3、4、5、6、7或8时，则R1表示氘；
其中R2表示-C3-6-环烷基、-C1-3-烷基-C3-6-环烷基或-C1-6-烷基，其
中-C1-6-烷基任选地被至少一个选自羟基、氰基或氨基的取代基取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，其为：
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是-C1-6-烷基，其中-C1-6-

\t烷基任选地被至少一个选自羟基、氰基或氨基的取代基取代。
4.根据权利要求1或3中任一项所述的化合物，其中R2是-C1-6-
烷基，优选-C1-3-烷基，更优选甲基-、乙基-或丙基-。
5.根据权利要求1、3或4中任一项所述的化合物，其中y表示0、
1、2、3或4，例如，如0或1，优选0。
6.一种药物组合物，其包括根据权利要求1-5中任一项所述的式
(I)的化合物或其药学可接受的盐，连同至少一种药学可接受的佐剂、
载体或稀释剂。
7.一种根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或根据权利要求
6所述的组合物用作药物的用途。
8.一种用于治疗以下疾病的根据权利要求1-5中任一项所述的化
合物或根据权利要求6所述的组合物：哮喘、慢性阻塞性肺疾病、支
气管扩张、囊性纤维化、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、急性肺损伤、急性呼
吸窘迫综合征、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、心肌梗死、再灌注
损伤、腹主动脉瘤、糖尿病性心肌病、痛风、假痛风、呼吸道合胞体
病毒感染、炎症性肠病、银屑病、类风湿性关节炎、多发性硬化、疟
疾、阿尔茨...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·劳里岑，J·彼泽森，
申请(专利权)人：普罗技迈克斯公司，
类型：发明
国别省市：丹麦;DK