具有纤维化抑制活性的肽和含有其的组合物制造技术

本发明专利技术涉及纤维化抑制用组合物，更具体地，涉及纤维化抑制用组合物，其中所述组合物通过含有来源于端粒酶的肽而有效地抑制组织细胞的纤维化。本发明专利技术的肽显示出抑制各种纤维化的进展的效果，所述纤维化包括由于癌症的发生引起的纤维化，由于施用化学疗法抗癌药引起的纤维化，由于暴露于辐射引起的纤维化，或者组织的进展性纤维化，包括TGF‑β信号传导过程，因此可以提供用于抗纤维化或抑制纤维化的组合物和用于治疗由纤维化引起的疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有抗纤维化效果的肽及含有其的组合物，更具体地，涉及抗纤维化组合物，该组合物包含端粒酶衍生肽，从而有效抑制各种类型组织细胞纤维化的发生。
技术介绍
纤维化是由成纤维细胞导致的引起疾病的细胞外基质的异常形成、积累和沉淀的疾病，并且是指由损伤或炎症引起的胶原基质的异常积累，其改变了各种类型组织的结构和功能。不管纤维化发生在何处，纤维化的大多数病因包括代替正常组织的胶原基质的过度积累。特别地，发生在肾、肝、肺、心脏、骨或骨髓以及皮肤中的纤维化诱导器官衰竭，并最坏情况下导致死亡。成纤维细胞通过在正常状态下产生细胞外基质前体来形成纤维组织。细胞外基质是结缔组织中的细胞之间的材料，以纤连蛋白、层粘连蛋白、软骨素或胶原蛋白等蛋白质的形式存在。同时，TGF-β在由成纤维细胞、细胞增殖、炎症和癌细胞转移引起的细胞外基质的异常形成和积累中起到多种作用，并且已经鉴定了许多细胞信号传导途径和靶。因此，在许多疾病模型中，已经研究了TGF-β，并且其中关于TGF-β的研究和相关药物的开发最活跃的领域可能就是纤维化疾病和癌症。在TGF-β机制中，通常，TGF-β结合TGF-β受体以诱导细胞质中Smad蛋白的磷酸化，并通过与各种Smad蛋白的相互作用转移信号。此处通常涉及Smad2和Smad3，而Smad1和Smad5参与骨形态发生蛋白(BMP)信号传导。此外，Smad4已知是涉及激活素和BMP以及TGF-β的常见信号传导物质(Heldin，CHetal.Nature，1997，390，465-471；MassagueJ.Annu.Rev.Biochem.1998，67，753-791)。由于通过抑制TGF-β信号传导机制来调节肿瘤侵入和上皮-间充质转化(EMT)的抑制，因此可以预期优异的抗癌治疗效果。此外，考虑到TGF-β是细胞增殖和分化调节中的关键细胞因子，作为抗癌治疗的主要副作用而提起的由辐射线引起的用于预防纤维化的治疗方法也受到关注(Zhangetal.JRadiatRes.2013，54，630-636)。近来，由FDA批准(2014年10月15日)的作为特发性肺纤维化的治疗剂的(吡非尼酮)是已知抑制TGF-β形成作为主要作用机制的TGF-β抑制剂。另外，据报道，TGF-β是细胞增殖调节因子，其诱导或抑制细胞增殖，因此在包括癌症、心脏病和糖尿病的各种疾病的发病中起重要作用，并且其各种生理活性也已经报告。例如，(吡非尼酮)用作针对TGF-β合成的抑制剂(抑制形成细胞增殖调节因子)、TGF-β拮抗剂(干扰TGF受体，信号传导障碍)、PDGF(血小板衍生的生长因子)拮抗剂(抑制血管生成诱导因子)、p38MAP激酶抑制剂(抑制细胞增殖信号传导酶)和抗炎剂(抑制TNF-α和MAPK的形成)。因此，如果能够开发出有效直接抑制TGF-β或阻断TGF-β相关信号传导过程并且甚至没有副作用的新药物组合物，这种药物组合物可以预防和治疗由纤维化引起的各种疾病和衰老。特别地，在癌症环境中，存在各种纤维化引起因素，例如癌组织、抗癌剂和辐射治疗，因此纤维化抑制在癌症环境中具有更重要的意义。已知目前最流行的抗癌治疗、辐射治疗和化疗会显著削弱患者的生活质量，并且由于纤维化等引起的副作用而严重恶化抗癌治疗的预后。因此，需要开发用于抑制癌相关的TGF-β信号传导机制的治疗剂，其不仅将用于开发抗癌疫苗，而且是用于将常规抗癌治疗效果最大化的新治疗剂和方法。例如，在抗癌治疗中，由癌组织、抗癌剂或辐射线照射引起的纤维化通过阻断抗癌免疫细胞向癌性区域的转移从而干扰设计为当抗癌剂递送至癌性区域时表现出抗癌效果的药物的递送和功效，并且阻止有效的抗癌治疗。因此，如果新药物组合物对人体没有副作用并且能够抑制由癌组织、化疗剂或辐射线暴露引起的纤维化，那么可以更有效地进行抗癌治疗。[现有技术文献][专利文献](专利文献0001)KR1019930001915A(专利文献0002)KR1020040107492A
技术实现思路
技术问题在上述背景下，本专利技术人试图开发具有优异效果而没有副作用的抗纤维化组合物，从而完成了本专利技术。本专利技术的目的是提供有效的抗纤维化组合物。技术方案在一个方面，本专利技术提供了抗纤维化组合物，其包括选自由以下组成的组的至少一种：包含SEQIDNO：1的氨基酸序列的肽(以下称为“PEP1”)，与所述氨基酸序列具有80％以上的序列同源性的肽，以及它们的片段。在根据本专利技术的组合物中，肽的片段可以是由三个以上氨基酸组成的片段。在根据本专利技术的组合物中，纤维化可以是由选自由癌症、抗癌剂的施用、辐射线照射组成的组中的至少一种诱发的纤维化。在根据本专利技术的组合物中，所述组合物可以抑制选自由胰腺癌、结肠直肠癌、胃癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、黑素瘤和卵巢癌组成的组的癌细胞组织的纤维化。在根据本专利技术的组合物中，组合物可以与化疗剂或辐射疗法组合使用以抑制癌组织的纤维化。化疗剂可以是选自脱氧核苷类似物和氟嘧啶中的至少一种，其中脱氧核苷类似物可以是吉西他滨，并且氟嘧啶可以是5-氟尿嘧啶或卡培他滨。在根据本专利技术的组合物中，组合物可以是还包含药学上可接受的赋形剂和添加剂的药物组合物。在根据本专利技术的组合物中，组合物可以是参与TGF-β信号传导过程并因此抑制皮肤组织纤维化的抗纤维化组合物。在根据本专利技术的组合物中，组合物可以进一步包括可接受的赋形剂、润滑剂和添加剂，并且可以是化妆品组合物。在另一方面，本专利技术提供了用于治疗和预防纤维化疾病的方法，其包括向需要治疗的受试者施用抗纤维化组合物。有益效果根据本专利技术，包含SEQIDNO：1的氨基酸序列的肽，与所述氨基酸序列具有80％以上的序列同源性的肽，或者它们的片段，包含这些的组合物，以及使用这些的方法具有优异的抗纤维化效果而没有副作用。因此，可以有效地抑制由TGF-β信号传导过程引起的组织纤维化，特别是由癌症组织引起的纤维化或由抗癌剂或暴露于伴随抗癌治疗的辐射引起的纤维化等，并且非常有用于预防和/或治疗纤维化疾病。附图说明图1是说明制备异种移植模型的整个实验过程的图，其中裸小鼠用AsPCI细胞接种，然后从10天后开始对小鼠施用PEP1和吉西他滨。图2是显示其中未接受任何处理的接种了AsPC1细胞的裸小鼠的对照的每只小鼠的重量，其中在接种后10天开始对接种了AsPC1细胞的裸小鼠施用PEP1和吉西他滨中每一种的组中每只小鼠的重量，以及在接种后10天至施用后24天对接种了AsPC1细胞的裸小鼠施用PEP1和吉西他滨的组合的组中每只小鼠的重量，以检测PEP1和吉西他滨的体内抗癌作用。图3显示了其中未经任何处理的用AsPC1细胞接种的裸小鼠的对照的细胞图像。图4显示了从接种后10天开始，每天一次对接种了AsPC1细胞的裸小鼠皮下施用PEP1的组的细胞图像。图5显示了从接种后10天开始，每3天一次向接种了AsPC1细胞的裸小鼠腹膜内施用吉西他滨的组的细胞图像。图6显示从接种后10天开始，对接种了AsPC1细胞的裸小鼠施用PEP1(每天一次，皮下)和吉西他滨(每三天一次，腹膜内)的组的细胞图像。图7是显示在不对HepG2细胞系进行任何处理的对照中，和其中HepG2细胞系在TGF-β1处理之后未用任何物质处理的实验组中，其中对HepG2细胞系本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗纤维化组合物，其包含：选自由包含SEQ ID NO：1的氨基酸序列的肽、与所述氨基酸序列具有80％以上的序列同源性的肽，以及它们的片段组成的组中的至少一种。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.04.11 KR 10-2014-00435861.一种抗纤维化组合物，其包含：选自由包含SEQIDNO：1的氨基酸序列的肽、与所述氨基酸序列具有80％以上的序列同源性的肽，以及它们的片段组成的组中的至少一种。2.如权利要求1所述的抗纤维化组合物，其中所述片段由三个以上氨基酸构成。3.如权利要求1所述的抗纤维化组合物，其中所述纤维化由选自由癌症、抗癌剂施用和暴露于辐射组成的组中的至少一种诱发。4.如权利要求3所述的抗纤维化组合物，其中所述组合物抑制癌细胞组织的纤维化，所述癌细胞选自由胰腺癌、结肠直肠癌、胃癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、黑素瘤和卵巢癌组成的组。5.如权利要求1所述的抗纤维化组合物，其中所述组合物与化疗剂或辐射疗法组合使用以抑制癌细胞组织的纤维化。6.如权利要求5所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：金商在，
申请(专利权)人：杰姆维克斯凯尔有限公司，
类型：发明
国别省市：韩国;KR