用于由纤维化组织再生正常组织的组合物制造技术

本发明专利技术涉及含有胶原减少物质的用于由纤维化组织再生正常组织的药物组合物及方法。通过本发明专利技术，能够由纤维化组织治疗性地再生正常组织。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于由纤维化组织再生正常组织的组合物及方法。
技术介绍
组织的纤维化是由于以胶原为中心的细胞外基质过剩地产生并蓄积在组织中而产生的。当组织由于氧化应激、低氧状态、炎症、凋亡等刺激而受到损伤时，虽然通过用细胞外基质将损伤组织置换而试图进行修复，但当损伤很严重时或者该刺激变为慢性化时等，细胞外基质的蓄积变得过剩，组织无法充分地发挥其功能。纤维化在肝、胰、肺、肾、骨髓、心脏等各种脏器中可见，可以认为肌成纤维细胞等胶原产生细胞与疾病状态是有关的。以往一直认为纤维化是不可逆的现象，一旦发生了纤维化的组织是不会返回至原样的，但最近有一些报告显示了纤维化是可逆的，当上述纤维化刺激消失时，蓄积在组织中的细胞外基质会减少(参照非专利文献I 3)。但是，并没有关于在病态的细胞外基质蓄积减少后的组织中具体地发生了什么的详细报告，到目前为止完全不清楚在这样的纤维化组织中发生了正常组织的再生，也完全不清楚能够引起正常组织的再生。另外，组织的纤维化中不仅包括由于病毒感染、饮酒、药物等所导致的纤维化等病因明确且能够将其除去的情况，还包括直接病因并不清楚的纤维化、例如特发性肝硬化、特发性肺纤维化、特发性骨髄纤维化等；或者虽然直接病因清楚但其病因的原因并不清楚的情况；或者除去困难的情况、例如原发性胆汁性肝硬化、非酒精性脂肪肝炎(NASH)来源的肝纤维化、原发性硬化性胆管炎等。这种病因除去困难的纤维化所存在的组织一直处于暴露在纤维化刺激下的状态，但到目前为止完全不知道在这样的纤维化组织中可减少病态的细胞外基质的蓄积，更不用说能够将组织再生。 现有技术文献非专利文献非专利文献1:1ssa et al. , Gastroenterology. 2004; 126 (7) : 1795-808非专利文献2 :1redale, J Clin Invest. 2007; 117(3) :539-48非专利文献3 :Sato et al. , Nat Biotechnol. 2008; 26 (4) : 431-4
技术实现思路
专利技术要解决的技术问题本专利技术的目的在于提供用于在纤维化所存在的组织中治疗性地再生正常组织的组合物及方法。用于解决技术问题的手段本专利技术人等为了解决上述课题持续进行了深入研究，在此过程中发现即便在持续受到纤维化刺激的纤维化组织中也可减少蓄积在组织中的胶原，进而发现通过将蓄积于组织中的胶原除去并确保干细胞可进行增殖分化的空间，则可以由纤维化组织再生正常的组织，从而完成了本专利技术。如上所述，已知在纤维化刺激消失时，蓄积在组织中的细胞外基质能够减少，但到目前为止完全不清楚在持续受到纤维化刺激的纤维化组织中可以使蓄积在组织中的胶原减少，也完全不清楚通过将蓄积在组织中的胶原积极地除去而可以由纤维化组织再生正常组织，因而这是令人惊讶的发现。因此，本专利技术涉及以下内容。(I) 一种用于由纤维化组织再生正常组织的药物组合物，其含有胶原减少物质。( 2 )上述(I)所述的药物组合物，其中，胶原减少物质选自抑制利用胶原产生细胞进行胶原产生的物质、促进胶原分解的物质以及抑制胶原分解阻碍物质的物质。( 3 )上述(I)或(2 )所述的药物组合物，其进一步含有针对纤维化组织中的胶原产生细胞的靶向剂。( 4)上述(3 )所述的药物组合物，其中，靶向剂为类视黄醇。(5)上述(I) (4)中任一项所述的药物组合物，其中，纤维化组织持续地受到纤维化刺激。(6)上述(I) (5)中任一项所述的药物组合物，其用于在通过减少蓄积于纤维化组织中的胶原而产生的干细胞的增殖和分化用的空间内由纤维化组织再生正常组织。(7)上述(2) (6)中任一项所述的药物组合物，其中，抑制利用胶原产生细胞进行胶原产生的物质选自TGF β阻碍物质、HGF或其产生促进物质、PPAR Y配体、血管紧张素阻碍物质、PDGF阻碍物质、松弛肽或其产生促进物质、阻碍细胞外基质成分的产生和分泌的物质、细胞活性抑制物质、细胞增殖抑制物质以及凋亡诱导物质。(8)上述(2) (6 )中任一项所述的药物组合物，其中，促进胶原分解的物质为胶原酶或其产生促进物质。(9)上述(2) (6)中任一项所述的药物组合物，其中，抑制胶原分解阻碍物质的物质为TIMP阻碍物质。专利技术效果由本专利技术可知，能够由之前认为不会发生正常组织再生的纤维化组织再生正常组织。由此，使得能够由纤维化组织治疗性地再生正常组织，使得纤维化疾病的新型再生治疗成为可能。另外，通过本专利技术，使持续地受到纤维化刺激的纤维化组织的治疗变得可能，使包括以往不存在有效治疗方法的纤维化疾病或者仅有脏器移植的治疗方法的纤维化疾病在内的所有纤维化疾病的内科治疗得以实现，因而对医疗和动物医疗可期待巨大的贡献。附图说明图1为表示由受试大鼠采集的肝脏的整体外观及其代表性切片的偶氮卡红染色图像的照片图。图2为表示由受试大鼠采集的肝脏的代表性切片中a -SMA的局部存在的照片图。图3为表示肝干细胞移植部位上的DAPI和GFP的局部存在的荧光图像。图4为肝干细胞移植部位的明视野图像和GFP荧光图像。图5Α为对VA-1ip siRNAgp46投予组的DAP1、GFP的荧光图像与GFAP抗体的荧光染色图像进行了比较的照片图(倍率为200倍)。图5B为对VA-1ip siRNAgp46投予组的DAP1、GFP的荧光图像与GFAP抗体的荧光染色图像进行了比较的照片图(倍率为400倍)。图6为以200倍倍率对VA-1ip siRNAgp46投予组的DAP1、GFP的荧光图像与a -SMA抗体的荧光染色图像进行了比较的照片图。图7为以200倍倍率对VA-1ip siRNAgp46投予组的DAP1、GFP的荧光图像与白蛋白抗体的荧光染色图像进行了比较的照片图。图8为以倍率200倍对VA-1ip siRNAgp46投予组的DAP1、GFP的荧光图像与CK19抗体所形成的荧光染色图像进行了比较的照片图。图9A为对VA-1ip siRNAgp46投予组的DAP1、GFP的荧光图像与ve_CAD抗体的荧光染色图像进行了比较的照片图(倍率为200倍)。图9B为对VA-1ip siRNAgp46投予组的DAP1、GFP的荧光图像与ve_CAD抗体的荧光染色图像进行了比较的照片图(倍率为400倍)。图10为以200倍倍率对VA-1ip siRNAgp46投予组的未移植肝干细胞的部位的DAP1、GFP的荧光图像与白蛋白抗体的荧光染色图像进行了比较的照片图。图11为表示大鼠胰腺星状细胞中经FAM标记的siRNA的细胞内分布的荧光图像。图12为表示与摄入到大鼠胰腺星状细胞中的siRNA有关的FACS分析的结果的图表。由上开始依次分别表示未处理组、LipsiRNAgp46_FAM处理组、VA-1ip siRNAgp46-FAM + RBP 抗体处理组、Lip siRNAgp46_FAM + RBP 抗体处理组的结果。图13为表示由siRNAgp46所产生的大鼠胰腺星状细胞中gp46的表达抑制的Western blot图像。A表示 由VA-1ip siRNAgp46的浓度不同所导致的抑制效果的差异，B表示抑制效果的持续时间。图14为对未处理细胞以及分别用VA-1ip siRNAgp46和VA-1ip siR本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.08.05 JP 2010-175920;2010.10.12 JP 2010-230021.一种用于由纤维化组织再生正常组织的药物组合物，其含有胶原减少物质。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，胶原减少物质选自抑制利用胶原产生细胞进行胶原产生的物质、促进胶原分解的物质和抑制胶原分解阻碍物质的物质。3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其进一步含有针对纤维化组织中的胶原产生细胞的靶向剂。4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中，靶向剂为类视黄醇。5.根据权利要求1 4任一项所述的药物组合物，其中，纤维化组织持续受到纤维化刺激...

【专利技术属性】
技术研发人员：新津洋司郎，米田明弘，石渡裕俊，
申请(专利权)人：日东电工株式会社，
类型：
国别省市：