一种中性内肽酶抑制剂盐晶型及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种化合物1钙盐的晶型及其制备方法，该化合物1钙盐晶型具有稳定性高、静电效应低、流动性好等特点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化学领域，特别涉及一种中性内肽酶抑制剂盐的晶型及其制备方法。
技术介绍
化合物1，化学名：(2R,4S)-5-联苯-4-基-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯，是一种中性内肽酶抑制剂(NEPi)，临床具有促尿钠排泄和利尿作用。化合物2是由诺华公司研发的一种用于抗心衰的药物，该化合物由缬沙坦和化合物1通过非共价键结合而成的超分子络合物(复合物)，具有血管紧张素受体阻断和中性内肽酶抑制双重作用。已完成的临床实验结果表明，化合物2具有较依拉普利更好的临床抗心衰效果，是一种极具市场潜力抗心衰药物。已公开合成化合物2的方法中，可采用化合物1的游离酸，也可以采用化 合物1盐。但是由于化合物1游离酸不易保存，而其盐体现出更稳定的理化性质，使得其更适合用于生产，因此生产中采用化合物1盐合成化合物2是一种更优的选择，钙盐即是常用的盐之一。中国专利ZL200680001733.0公开了化合物2的制备方法，实施例3使用化合物1钙盐为中间体制备化合物2。中国专利CN200780034141.3公开了一种化合物1钙盐的制备工艺路线，但却未公开具体的制备方法，在药品生产中，优势晶型的使用有利于定量准确性的提高、合成工艺的简化、生产环境的优化、终产品质量的控制等等。因此寻找化合物1钙盐的一种优势晶型，使得其通过流动性、稳定性、溶解性等方面的优势，达到定量准确性的提高、合成工艺的简化、生产环境的优化、终产品质量的控制等效果，是现有技术需要解决的技术问题。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种化合物1钙盐的新晶型，该晶型具有稳定性高、流动性好等优势，便于储存及工业化生产。本专利技术通过对多个批次所述的化合物1钙盐新晶型进行X-射线粉末衍射(XRD)检测，统计各衍射峰情况如下：本专利技术所述的化合物1钙盐新晶型，其X-射线粉末衍射(XRD)谱图在2θ角为3.6、6.4、7.6、8.4、10.8、14.6、16.7、17.8、20.6处显示有吸收峰(误差范围：±0.2)。所列吸收峰的相对吸收强度均可稳定在4％及4％以上，对于此类吸收峰，由于其峰形好、相对吸收强度强，受样品、仪器及检测条件影响较小，因 此稳定重复出现的几率非常高，可作为所述化合物1钙盐新晶型的特征吸收峰。在前述的基础上，本专利技术所述的化合物1钙盐新晶型，其XRD谱图进一步在2θ角为6.0、7.2、11.3、12.8、13.4、15.2、19.7、22.5、23.3、24.9、25.4、27.3处显示有吸收峰(误差范围：±0.2)。该系列吸收峰的相对吸收强度均可稳定在1％以上，对于此类吸收峰，由于其相对吸收强度较强，但会受到样品、仪器及检测条件的影响而出现波动，因此稳定重复出现的几率相对更低。在前述的基础上，本专利技术所述的化合物1钙盐新晶型，其XRD谱图更进一步在2θ角为21.4、23.7、25.9、26.6、27.7处显示有吸收峰(误差范围：±0.2)。该系列吸收峰的相对吸收强度低于1％，对于此类吸收峰，由于其相对吸收强度较弱，受样品、仪器及检测条件的影响较大甚至消失，因此稳定重复出现的几率最低。具体的，综合化合物1钙盐新晶型的多张XRD谱图，其衍射峰情况如下(2θ值的误差范围为±0.2，d值的误差范围为±1.5)：更具体的，所述化合物1钙盐新晶型的XRD谱图可如图1、图3、图5任意一张所示。本专利技术所述的化合物1钙盐新晶型，其DSC谱图显示产品熔点/分解温度在219.9℃附近(219.9±3℃)；具体的，其DSC谱图在69.8±3、203.6±3、219.9±3℃ 处有吸热峰；更具体的，本专利技术所述一种化合物1钙盐晶型具有如图7所示的DSC谱图；优选的，本专利技术所述的化合物1钙盐新晶型，其TG谱图如图8所示，可以看出其含有4.5％的水份，对应为两个结晶水。需要注意的是，本专利技术所述化合物1钙盐新晶型可以占化合物1钙盐产品质量比的1～99％；例如，本专利技术所述化合物1钙盐新晶型占化合物1钙盐产品质量比的50％以上；例如，本专利技术所述化合物1钙盐新晶型占化合物1钙盐产品质量比的80％以上；例如，本专利技术所述化合物1钙盐新晶型占化合物1钙盐产品质量比的90％以上；例如，本专利技术所述化合物1钙盐新晶型占化合物1钙盐产品质量比的95％以上；前述化合物1钙盐新晶型在化合物1钙盐产品中的占比可以采用本领域常用的方法单独/综合检测获得，如以X-射线粉末衍射法为主，以DSC、IR等检测方法辅助综合判断获得。本专利技术的另一目的在于提供一种化合物1钙盐晶型的制备方法，采用如下所示工艺路线：所述制备方法包含下述步骤：(1)以A-1为原料，经酯化后、脱保护后得到A-2，再与丁二酸酐反应制备得到化合物1的醋酸异丙酯(IPAC)溶液；(2)在低于30℃的温度下，向步骤(1)所得化合物1的IPAC溶液滴入1～1.1 当量1-2mol/L的氢氧化钠水溶液，在40℃下搅拌成盐；(3)分液、合并水相；(4)在70℃以上向(3)所得水相匀速、缓慢滴入0.75～0.95当量0.15～0.25g/mL的氯化钙溶液；(5)保持90～95℃的温度搅拌0.5-1小时后缓慢降至50℃以下，过滤后在50～60℃下真空干燥8～16小时，所得化合物1钙盐晶型。上述步骤(2)、(4)中所述当量均为相对于A-2的摩尔用量；所述氢氧化钠水溶液可以一次性缓慢滴入，也可以分多次加入，如分两次加入。将以上所得化合物1钙盐酸化后重复上述(1)～(5)步骤可以进一步提高化合物1钙盐纯度，而所得化合物1钙盐的形态不变。上述方法涉及多个技术参数选择，诸如氢氧化钠用量及溶液浓度、氯化钙用量及溶液浓度、析晶过程控制及温度等，其目的在于制备得到本专利技术所述的化合物1钙盐的特定晶型。而现有技术(CN200780034141.3)仅提供工艺路线，且以稳定制备得到产率高、纯度高的用于制备化合物2的化合物1钙盐中间体为目的。通过检测发现，本专利技术所述化合物1钙盐晶型较现有技术产品具有更高的储存稳定性，表现在常储及高温储存过程中其形态和性质几乎不发生改变；另外，所述静电效应和流动性能也均优于现有技术产品，可知本专利技术所述化合物1钙盐晶型较现有技术产品更适用于工业化生产。与现有技术相比，本专利技术具有如下优势：1、提供了一种化合物1钙盐新晶型，所述新晶型具有稳定性高、静电效应小、流动性好等有益效果；2、提供了制备化合物1钙盐新晶型的方法，所述方法可以稳定的制备得到所述化合物1钙盐新晶型。附图说明图1实施例2所得化合物1钙盐晶型的XRD谱图1图2实施例2所得化合物1钙盐晶型同批次两次重复检测的XRD谱图对比图3实施例3所得化合物1钙盐晶型的XRD谱图1图4实施例3所得化合物1钙盐晶型同批次两次重复检测的XRD谱图对比图5实施例4所得化合物1钙盐晶型的XRD谱图1图6实施例4所得化合物1钙盐晶型同批次两次重复检测的XRD谱图对比图7实施例2所得化合物1钙盐晶型的DSC谱图图8实施例2所得化合物1钙盐晶型的TG谱图图9实施例2-4所得化合物1钙盐晶型XRD谱图1的对比具体实施方式下面结合实施例和附图对本专利技术作进一步详细的描述，但专利技术的实施方式不限于此。其中，实施例中所述XRD的检测条件为：锐影(Empyrean)，Cu靶Kα射线，电压40kV，电本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物1钙盐晶型，其特征在于所述晶型XRD谱图在2θ角为3.6、6.4、7.6、8.4、10.8、14.6、16.7、17.8、20.6处显示有吸收峰，误差范围为±0.2，

【技术特征摘要】
2015.04.22 CN 20151019443591.一种化合物1钙盐晶型，其特征在于所述晶型XRD谱图在2θ角为3.6、6.4、7.6、8.4、10.8、14.6、16.7、17.8、20.6处显示有吸收峰，误差范围为±0.2，2.根据权利要求1所述化合物1钙盐晶型，其特征在于所述晶型XRD谱图进一步在2θ角为6.0、7.2、11.3、12.8、13.4、15.2、19.7、22.5、23.3、24.9、25.4、27.3处显示有吸收峰，误差范围为±0.2。3.根据权利要求1或2任意一项所述化合物1钙盐晶型，其特征在于所述晶型XRD谱图进一步在2θ角为21.4、23.7、25.9、26.6、27.7处显示有吸收峰，误差范围为±0.2。4.根据权利要求1-3任意一项所述化合物1钙盐晶型，其特征在于所述晶型XRD谱图如下表所示，2θ值的误差范围为±0.2，d值的误差范围为±1.5，5.根据权利要求1-4任意一项所述化合物1钙盐晶型，其特征在于所述晶型XRD谱图如图1、图3、图5任意一张所示。6.根据权利要求1-5任意一项所述化合物1钙盐晶型，其特征在于所述晶型DSC谱图显示产品熔点/分解温度在219.9±3℃。7.根据权利要求1-6任意一项所述化合物1钙盐晶型，其特征在于所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：许文杰，韩魁元，李松，华怀杰，植建琼，
申请(专利权)人：深圳信立泰药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44