【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于化学药物，提供了一种大环化合物及其制备方法与应用，作为选择性因子xia(factor xia，简称fxia)的抑制剂。本专利技术还涉及包含这些化合物的药物组合物以及使用该化合物治疗血栓栓塞等疾病的药物中的用途。
技术介绍
1、全球每年脑血管、脑梗塞、心肌梗塞、冠心病、动脉硬化等心脑血管疾病夺走近1200万人的生命，接近世界总死亡人数的1/4，成为人类健康的头号大敌。中国每年死于心血管疾病的人数达到260万人以上，存活的患者75％致残，其中40％以上重残。由心脑血管疾病和糖尿病及其并发症引起的血栓问题，成为当今要解决的刻不容缓的问题。
2、人体血液凝固过程由内源性途径(intrinsic pathway)、外源性途径(extrinsicpathway)和共同通路组成(annu.rev.med.2011.62：4157)，是通过多种酶原被顺序激活而过程不断得到加强和放大的一种连锁反应。凝血级联反应由内源性途径(又称接触激活途径)及外源性途径(又称组织因子途径)启动生成fxa，再经共同途径生成凝血酶(fiia)，最终形成纤维蛋白。
3、内源性途径是指由xii因子被激活形xia-viiia-ca2+-p l复合物、并激活x因子的过程，外源性凝血途径则是从组织因子(tf)释放到tf-viia-ca2+复合物形成并激活因子x的过程。共同通路是指因子xa形成后，两条途径合二为一，激活凝血酶原并最终生成纤维蛋白的过程，其中fxi是维持内源性途径所必需的，而且在凝血级联反应放大过程中发挥关键作用。在凝血级联反
4、传统的抗凝药物，如华法林、肝素、低分子量肝素(lmwh)，以及近年上市的新药，如fxa抑制剂(利伐沙班、阿哌沙班等)和凝血酶抑制剂(达比加群酯、水蛭素等)，对减少血栓形成均具有较好效果，以其显著有效性占据广大心脑血管市场，然而其副作用也越来越显著，其中“出血风险(bleeding risk)”是首当其冲最为严峻的问题之一(n engl j med1991；325：153-8、blood.2003；101：4783-4788)。
5、研究发现，在血栓模型中，抑制fxia因子可以有效抑制血栓的形成，但在更为严重的血栓情况下，fxia的作用微乎其微(blood.2010；116(19)：3981-3989)。临床统计显示，提高fxia的量会增加vte的患病率(blood 2009；114：2878-2883)，而fxia严重不足者其患有dvt的风险性减少(thromb haemost 2011；105：269273)。
6、fxia作为目前抑制血栓的新兴靶点，公开具有fxia抑制活性的化合物的专利申请有wo9630396、wo9941276、wo2013093484、wo2004002405、wo2013056060、wo2017005725、wo2017/023992、wo2018041122等。
技术实现思路
1、本专利技术提供了一系列的大环衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。
2、具体而言，第一方面，本申请提供一种通式(i)所示的化合物，或其或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐：
3、
4、第二方面，本专利技术还提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的上述任一项所述的化合物或其药物可接受的盐和药物可接受的载体。
5、第三方面，本专利技术还提供一种治疗有效量的上述所述的化合物或其药物可接受的盐的医药用途，具体地，在制备用于治疗病况的药物中的用途作为，选择性因子xia(factorxia，简称fxia)的抑制剂，治疗血栓栓塞等疾病的药物中的用途。
6、具体地，本专利技术通过以下技术方案来实现：
7、一种通式(i)所示的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，
8、
9、其中，x为n或ch，当x＝n时，r4不存在；
10、y1、y2、y3独立地选自n或cr6，且最多两个同时为n，r6选自氢、卤素、氰基；
11、z选自o或者-c(o)-；
12、a环选自取代或未取代的苯环、吡唑环，其中取代基选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基；
13、r1选自卤素、卤代烷基；
14、r2选自烷基，r4选自烷基，或者r2和r4成5-6元的取代或者未取代饱和或者不饱和环，所述取代基选自卤素，当r2选自烷基时，x＝n；
15、r3选自烷基、卤代烷基、烷氧基、-(ch2)n-环烷基、-(ch2)n-杂环烷基，n＝0或1；
16、r5选自氢、卤素。
17、作为本专利技术的一种优选技术方案，所述烷氧基选自c1-6烷氧基，所述c1-6烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、仲戊氧基、1-乙基丙氧基、2-甲基丁氧基、叔戊氧基、1,2-二甲基丙氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基、异己氧基、仲己氧基、叔己氧基、新己氧基、2-甲基戊氧基、1，2-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基。
18、作为本专利技术的一种优选技术方案，卤素选自氟、氯、溴、碘。
19、作为本专利技术的一种优选技术方案，卤代烷基是指烷基上的一个氢被卤素所取代，卤素选自氟、氯、溴、碘。
20、作为本专利技术的一种优选技术方案，所述环烷基选自c3-6的环烷，c3-6的环烷选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基；杂环烷基是指环烷基一个或者多个的碳原子被杂原子取代，杂原子选自氮、氧、硫，杂原子为一个或者多个。
21、作为本专利技术的一种优选技术方案，选自式(ia)所示的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐：
22、
23、r1选自卤素、卤代烷基；
24、r2为ch3或cd3；
25、r3选自烷基、卤代烷基、烷氧基、-(ch2)n-环烷基、-(ch2)n-杂环烷基，n＝0或1；
26、r5选自氢、卤素；
27、r71、r72、r73分别独立的选自氢、卤素、氘。
28、作为本专利技术的一种优选技术方案，式(ia)所示的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐中，r1选自氯、三氟甲基；r2为ch3或cd3；r3选自甲基；r5选自氢、氯；r71、r72、r73分别独立的选自氢、氟、氘。
29、作为本专利技术的一种优选技术方案，选自式(iia)或(iib)、或(iic)所示的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐：
30、
31、r1选自卤素、卤代烷基；
32、r3选自烷基、卤代烷基、烷氧基、-(ch2)n-环烷基、-(ch2)n-杂环烷基，n＝0或1；
33、r5选自氢、卤素；
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【技术保护点】
1.一种通式(I)所示的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，其特征在于：
2.根据权利要求1所述的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，其特征在于，所述烷基选自C1-6的烷基，所述C1-6的烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、叔戊基、1,2-二甲基丙基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、仲己基、叔己基、新己基、2-甲基戊基、1，2-二甲基丁基、1-乙基丁基；
3.根据权利要求1所述的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，其特征在于，卤素选自氟、氯、溴、碘；卤代烷基是指烷基上的一个氢被卤素所取代，卤素选自氟、氯、溴、碘；所述环烷基选自C3-6的环烷，C3-6的环烷选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基；杂环烷基是指环烷基一个或者多个的碳原子被杂原子取代，杂原子选自氮、氧、硫，杂原子为一个或者多个。
4.根据权利要求1所述的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，其特征在于，选自式(Ia)所示的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐：
5.根据权利要求4所述的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，其特征在于，R1选自氯、三氟甲基；R2为CH3或CD3；R3选自甲基；R5选自氢、氯；R71、R72、R73分别独立的选自氢、氟、氘。
6.根据权利要求1所述的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，其特征在于，选自式(IIa)或(IIb)、或(IIc)所示的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐：
7.根据权利要求6所述的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，其特征在于，R1选自氯、三氟甲基；R3选自甲基；R5选自氢、氯；R71、R72、R73分别独立的选自氢、氟、氘；R81、R82分别独立的选自氢、氯。
8.根据权利要求1或4或6所述的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，其特征在于，所述的化合物选自：
9.一种药物组合物，其特征在于，包含治疗有效量的权利要求1-8任一项所述化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐和药物可接受的载体。
10.权利要求1-8任一项所述化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐的医药用途，具体地，在制备用于制备治疗FXIa相关疾病的药物用途，优选血栓相关疾病的药物用途。
...【技术特征摘要】
1.一种通式(i)所示的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，其特征在于：
2.根据权利要求1所述的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，其特征在于，所述烷基选自c1-6的烷基，所述c1-6的烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、叔戊基、1,2-二甲基丙基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、仲己基、叔己基、新己基、2-甲基戊基、1，2-二甲基丁基、1-乙基丁基；
3.根据权利要求1所述的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，其特征在于，卤素选自氟、氯、溴、碘；卤代烷基是指烷基上的一个氢被卤素所取代，卤素选自氟、氯、溴、碘；所述环烷基选自c3-6的环烷，c3-6的环烷选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基；杂环烷基是指环烷基一个或者多个的碳原子被杂原子取代，杂原子选自氮、氧、硫，杂原子为一个或者多个。
4.根据权利要求1所述的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，其特征在于，选自式(ia)所示的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐：
5.根据权利要求4所述的化合物，或其异构体、...
【专利技术属性】
技术研发人员：吴俊军，陆银锁，陈度伸，林佳盛，邹俊龙，黄奕强，肖瑛，邢伟，
申请(专利权)人：深圳信立泰药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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