一种FXIa的药物组合物及其制备方法与医药用途技术

本发明专利技术属于药物制剂领域，提供了具体涉及一种FXIa的药物组合物及其制备方法与医药用途，具体涉及一种氧代哒嗪酰胺类衍生物的药物组合物及其制备方法与医药用途。组合物及其制备方法与医药用途。

【技术实现步骤摘要】
一种FXIa的药物组合物及其制备方法与医药用途


[0001]本专利技术属于药物制剂领域，提供了一种FXIa的药物组合物及其制备方法与医药用途，具体涉及一种氧代哒嗪酰胺类衍生物的药物组合物及其制备方法与医药用途。

技术介绍

[0002]由心脑血管疾病和糖尿病及其并发症引起的血栓问题，成为当今要解决的刻不容缓的问题。
[0003]人体血液凝固过程由内源性途径(intrinsic pathway)、外源性途径(extrinsic pathway)和共同通路组成(Annu.Rev.Med.2011.62：4157)，是通过多种酶原被顺序激活而过程不断得到加强和放大的一种连锁反应。凝血级联反应由内源性途径(又称接触激活途径)及外源性途径(又称组织因子途径)启动生成FXa，再经共同途径生成凝血酶(FIIa)，最终形成纤维蛋白。
[0004]内源性途径是指由XII因子被激活形XIa
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VIIIa
‑
Ca
2+
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P L复合物、并激活X因子的过程，外源性凝血途径则是从组织因子(TF)释放到TF
‑
VIIa
‑
Ca
2+
复合物形成并激活因子X的过程。共同通路是指因子Xa形成后，两条途径合二为一，激活凝血酶原并最终生成纤维蛋白的过程，其中FXI是维持内源性途径所必需的，而且在凝血级联反应放大过程中发挥关键作用。在凝血级联反应中，凝血酶可反馈激活FXI，活化的FXI(FXIa)又促使凝血酶的大量产生，从而使凝血级联反应放大。因此，FXI的拮抗剂被广泛开发，用于各种血栓的治疗。
[0005]传统的抗凝药物，如华法林、肝素、低分子量肝素(LMWH)，以及近年上市的新药，如FXa抑制剂(利伐沙班、阿哌沙班等)和凝血酶抑制剂(达比加群酯、水蛭素等)，对减少血栓形成均具有较好效果，以其显著有效性占据广大心脑血管市场，然而其副作用也越来越显著，其中“出血风险(bleeding risk)”是首当其冲最为严峻的问题之一(N Engl J Med 1991；325：153
‑
8、Blood.2003；101：4783
‑
4788)。
[0006]研究发现，在血栓模型中，抑制FXIa因子可以有效抑制血栓的形成，但在更为严重的血栓情况下，FXIa的作用微乎其微(Blood.2010；116(19)：3981
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3989)。临床统计显示，提高FXIa的量会增加VTE的患病率(Blood 2009；114：2878
‑
2883)，而FXIa严重不足者其患有DVT的风险性减少(Thromb Haemost2011；105：269273)。
[0007]FXIa作为目前抑制血栓的新兴靶点，公开具有FXIa抑制活性的化合物的专利申请有WO9630396、WO9941276、WO2013093484、WO2004002405、WO2013056060、WO2017005725、WO2017/023992、WO2018041122等。
[0008]PCT/CN2020/117257公开了一种氧代哒嗪酰胺类衍生物，作为FXIa拮抗剂，可用于血栓栓塞等病症，通式和具体化合物如下式所示：
[0009][0010]为了用于患者治疗相关疾病，需要进一步研究适宜的药物组合物。

技术实现思路

[0011]本专利技术提供了一种FXIa的药物组合物及其制备方法与医药用途，具体涉及一种氧代哒嗪酰胺类衍生物的药物组合物及其制备方法与医药用途。
[0012]本专利技术提供了一种药物组合物，所述药物组合物为固体分散体，含有活性成分化合物A或其可药用盐，和载体材料。其中活性成分分散在载药材料中，形成药物与载体材料的共分散体系。
[0013]具体地，一种药物组合物，所述药物组合物为固体分散体，含有活性成分化合物A或其可药用盐，
[0014]和载体材料，其中所述载体材料为醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、丙烯酸树脂、醋酸纤维素、醋酸纤维钛酸酯、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚乙二醇、聚维酮或共聚维酮，所述载体材料和活性成分的重量比不小于0.2:1。在可选实施方案中，本专利技术所述药物组合物中所用载体材料和活性成分的重量比至少为0.2:1以上时，通过实验中的制备方法得到活性成分与载体的均匀分散体系，其中活性成分呈无定型，从而提高药物的溶解度和药物在体内的吸收，且口服后药物起效快，生物利用度高，同时该药物组合物稳定。
[0015]作为本专利技术的一种优选技术方案，所述载体材料和活性成分的重量比为0.2:1～4:1，可以为0.2:1、0.3:1、0.4:1、0.5:1、0.6:1、0.7:1、0.8:1、0.9:1、1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1、1.6:1、1.7:1、1.8:1、1.9:1、2:1、2.2:1、2.4:1、2.6:1、2.8:1、3:1、3.2:1、3.4:1、3.6:1、3.8:1、4:1等等。
[0016]作为本专利技术的一种优选技术方案，本专利技术所述载体材料可选自但不限于3,4
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二甲基
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苯甲基氨基甲酸酯，醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚(甲基)丙烯酸酯、N
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乙烯基
‑2‑
吡咯烷酮的均聚物、聚维酮、共聚维酮、羧甲基乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、聚(乙烯基乙缩醛)二乙基氨基乙酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、乙基
纤维素、甲基丙烯酸共聚物RS、聚乙烯醇、乙烯基吡咯烷酮及醋酸乙烯共聚物、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、糊精、支链淀粉、阿拉伯胶、藻酸钠、卵磷脂、环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物、聚乙二醇、偏苯二酸纤维素、偏苯三酸醋酸羟丙甲纤维素和聚乙烯己内酰胺
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聚乙酸乙烯酯
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聚乙二醇接枝共聚物，优选自醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、聚维酮和共聚维酮。
[0017]其中，所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯为HPMCAS。进一步选自HPMCAS
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MG、HPMCAS
‑
MF、HPMCAS
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MP，聚维酮优选为K30，共聚维酮优选为PVP/VA；优于载体材料选为乙基纤维素的技术方案。
[0018]作为本专利技术的一种能显著提高动物体内吸收的优选技术方案，所述载体材料和活性成分的重量比优选为0.3:1～3:1。
[0019]作为本专利技术的一种优选技术方案，制备方法包括将载体材料与活性成分溶解于有机溶剂中，或将载体材料混悬分散在含活性成分的有机溶剂中，而后除去有机溶剂后、或热熔挤出、或熔融法制得药物组合物。
[0020]作为本专利技术的一种优选技术方案，所述去除有机溶剂的方法选自蒸发法、喷雾干燥本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为固体分散体，含有活性成分化合物A或其可药用盐，和载体材料，其中所述载体材料为醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、丙烯酸树脂、醋酸纤维素、醋酸纤维钛酸酯、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚乙二醇、聚维酮或共聚维酮，所述载体材料和活性成分的重量比不小于0.2:1。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述载体材料和活性成分的重量比为0.2:1～4:1，优选为0.3:1～3:1。3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯为HPMCAS。4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯为HPMCAS选自HPMCAS
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MG、HPMCAS
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MF、HPMCAS
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MP，聚维酮为K30，共聚维酮为PVP/VA。5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，制备方法包括将载体材料与活性成分溶解于有机溶剂中，或将载体材料混悬分散在含活性成分的有机溶剂中，而后除去有机溶剂后、或热熔挤出、或熔融法制得药物组合物。6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述去除有机溶剂的方法选自蒸发法、喷雾干燥法、冷冻干燥法或流化床干燥法。7.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷或四氯化碳中的至少一种。8.一种固体制剂，其包含权利要求1
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7任一项所述的药物组合物，所述固体制剂选自片剂、丸剂、颗粒剂或胶囊剂。9.根据权利要求8所述的固体制剂，其特征在于所述固体制剂还包含药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂选自崩解剂、填充剂、粘合剂、助流剂、表面活性剂或润滑剂中的至少一种。10.根据权利要求9所述的固体制剂，其特征在于，所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钙、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、二氧化硅、泡腾成分或海藻酸中的至...

【专利技术属性】
技术研发人员：李凤，叶冠豪，王贝，
申请(专利权)人：深圳信立泰药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：