含司来帕格的固体分散体及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种含司来帕格的固体分散体及其制备方法和应用。该含司来帕格的固体分散体包含司来帕格和载体；所述司来帕格和所述载体的重量比＜1:2.3；所述载体为羟丙基甲基纤维素；在20℃时，含所述羟丙基甲基纤维素且质量浓度为2％的水溶液的粘度≥2000mPa.s。该固体分散体稳定性好、分散性好、不易结晶，溶出度高，生物利用度高，应用前景广阔。应用前景广阔。应用前景广阔。

【技术实现步骤摘要】
含司来帕格的固体分散体及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及药物制剂
，特别是涉及一种含司来帕格的固体分散体及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]司来帕格(Selexipag)，结构式见式(I)，化学名为2
‑
{4
‑
[(5,6
‑
二苯基
‑2‑
吡嗪基)(异丙基)氨基]丁氧基}
‑
N
‑
(甲基磺酰基)乙酰胺，其为一种口服，高选择性，长效前列环素(IP)受体激动剂前药，可改善损伤的肺动脉内皮依赖性舒张，并可能抑制人肺平滑肌细胞的增殖以及肺血管壁的增厚。
[0003][0004]原研专利CN102459198A公开了司来帕格的三种晶型：晶型I、晶型II和晶型III。日本新药株式会社研发的药品Uptravi选用的是晶型I，此为热力学亚稳定晶型，稳定性较好，但在水中的溶解度很低，影响药物的生物利用度。
[0005]可见，虽然司来帕格具有良好的药效，但是其缺陷也很明显，如何在保持其功效的同时增加司来帕格的溶解度是行业内亟需解决的问题。

技术实现思路

[0006]基于此，本专利技术的目的在于提供一种稳定性好、分散性好、不易结晶的含司来帕格的固体分散体，可增加司来帕格的溶出度，提高其生物利用度。
[0007]技术方案如下：
[0008]一种含司来帕格的固体分散体，包含司来帕格和载体；
[0009]所述司来帕格和所述载体的重量比＜1:2.3；
[0010]所述载体为羟丙基甲基纤维素(HPMC)；
[0011]在20℃时，含所述羟丙基甲基纤维素且质量浓度为2％的水溶液的粘度≥2000mPa.s。
[0012]在其中一个实施例中，所述司来帕格和所述载体的重量比为1:(2.5～99)。
[0013]在其中一个实施例中，在20℃时，含所述羟丙基甲基纤维素且质量浓度为2％的水溶液的粘度为2000mPa.s～10000mPa.s。
[0014]在其中一个实施例中，在20℃时，含所述羟丙基甲基纤维素且质量浓度为2％的水溶液的粘度为2500mPa.s～6000mPa.s。
[0015]在其中一个实施例中，所述羟丙基甲基纤维素的重均分子量≥5万。
[0016]在其中一个实施例中，所述羟丙基甲基纤维素选自HPMC K4M和HPMC E4M中的至少
一种。
[0017]本专利技术还提供一种含司来帕格的固体分散体的制备方法，包括如下步骤：
[0018]将司来帕格和羟丙基甲基纤维素于溶剂中混合，制备混合液；
[0019]脱除所述混合液中的溶剂；
[0020]其中，所述司来帕格和所述羟丙基甲基纤维素的重量比＜1:2.3；
[0021]在20℃时，含所述羟丙基甲基纤维素且质量浓度为2％的水溶液的粘度≥2000mPa.s。
[0022]在其中一个实施例中，所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和2
‑
甲基
‑2‑
丙醇中的至少一种。
[0023]在其中一个实施例中，所述司来帕格和所述溶剂的重量比为1：(200～10000)。
[0024]在其中一个实施例中，所述司来帕格和所述溶剂的重量比为1：(293～10000)。
[0025]在其中一个实施例中，所述司来帕格和所述溶剂的重量比为1：(300～6500)。
[0026]在其中一个实施例中，所述司来帕格和所述溶剂的重量比为1：(312～6250)。
[0027]在其中一个实施例中，脱除所述混合液中的溶剂的方式为喷雾干燥、蒸发、真空蒸发和冷冻干燥中的至少一种。
[0028]本专利技术还提供另一种含司来帕格的固体分散体的制备方法，包括如下步骤：
[0029]将司来帕格和羟丙基甲基纤维素混合，通过热熔挤出制备含司来帕格的固体分散体；
[0030]其中，所述司来帕格和所述羟丙基甲基纤维素的重量比＜1:2.3；
[0031]在20℃时，含所述羟丙基甲基纤维素且质量浓度为2％的水溶液的粘度≥2000mPa.s。
[0032]可选地，所述热熔挤出的温度为80℃～250℃。
[0033]本专利技术还提供含司来帕格的固体分散体的应用。技术方案如下：
[0034]一种药物，其包含如上所述的含司来帕格的固体分散体。
[0035]在其中一个实施例中，所述药物还包含至少一种药学上可接受的辅料。
[0036]在其中一个实施例中，所述药物的剂型为片剂、颗粒、胶囊、丸剂、膜或植入物。
[0037]本专利技术还提供如上所述的药物在制备改善损伤的肺动脉内皮依赖性舒张药物中的应用。
[0038]本专利技术至少具有如下有益效果：
[0039]由于晶态物质分子的有序和周期性排列，降低了分子间相互作用的能量，能量较低，不易分散，溶出度低。为了降低司来帕格的结晶，本专利技术创造性地将司来帕格制成固体分散体，达到增加司来帕格分散性和稳定性，进而增加溶出度的目的。
[0040]具体地，本专利技术提供了一种含司来帕格的固体分散体，其采用特定添加量、特定粘度的羟丙基甲基纤维素作为固体分散剂(或称药物载体)，利用羟丙基甲基纤维素的网状结构将司来帕格分子阻隔，抑制其结晶，使其稳定的保持无定型状态，由于分子处于高度无序状态，司来帕格的表面自由能更大，较晶态固体中的分子有更高的能量，更容易分散，进而增加其溶出度，以及提高其生物利用度。另外，该固体分散体还具有优异的稳定性。
[0041]本专利技术固体分散体的制备方法操作简便，原料价格低廉易获取，技术成熟，成本可控，易于实现，可实现工业化生产。
附图说明
[0042]图1为本专利技术实施例对比例采用不同载体制备的司来帕格固体分散体在不同pH介质中的溶解度结果；
[0043]图2为本专利技术实施例对比例制备的载药量为2.2％的含司来帕格的固体分散体在pH为1时的溶解速率结果；
[0044]图3为本专利技术实施例对比例制备的载药量为2.2％的含司来帕格的固体分散体在pH为2时的溶解速率结果；
[0045]图4为本专利技术实施例对比例制备的载药量为2.2％的含司来帕格的固体分散体在pH为3时的溶解速率结果；
[0046]图5为本专利技术实施例对比例制备的载药量为2.2％的含司来帕格的固体分散体在pH为5时的溶解速率结果；
[0047]图6为本专利技术实施例对比例制备的载药量为2.2％的含司来帕格的固体分散体在pH为7时的溶解速率结果；
[0048]图7为本专利技术实施例制备的载体为HPMC E4M，载药量不同的含司来帕格的固体分散体在pH为1时的溶解速率结果；
[0049]图8为本专利技术实施例制备的载体为HPMC E4M，载药量不同的含司来帕格的固体分散体在pH为2时的溶解速率结果；
[0050]图9为本专利技术实施例制备的载体为HPMC E4M，载药量不同的含司来帕格的固体分散体在pH为本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种含司来帕格的固体分散体，其特征在于，包含司来帕格和载体；所述司来帕格和所述载体的重量比＜1:2.3；所述载体为羟丙基甲基纤维素；在20℃时，含所述羟丙基甲基纤维素且质量浓度为2％的水溶液的粘度≥2000mPa.s。2.根据权利要求1所述的含司来帕格的固体分散体，其特征在于，所述司来帕格和所述载体的重量比为1:(2.5～99)。3.根据权利要求1所述的含司来帕格的固体分散体，其特征在于，在20℃时，含所述羟丙基甲基纤维素且质量浓度为2％的水溶液的粘度为2000mPa.s～10000mPa.s。4.根据权利要求3所述的含司来帕格的固体分散体，其特征在于，在20℃时，含所述羟丙基甲基纤维素且质量浓度为2％的水溶液的粘度为2500mPa.s～6000mPa.s。5.根据权利要求1至4任一项所述的含司来帕格的固体分散体，其特征在于，所述羟丙基甲基纤维素的重均分子量≥5万。6.根据权利要求5所述的含司来帕格的固体分散体，其特征在于，所述羟丙基甲基纤维素选自HPMC K4M和HPMC E4M中的至少一种。7.一种含司来帕格的固体分散体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将司来帕格和羟丙基甲基纤维素于溶剂中混合，制备混合液；脱除所述混合液中的溶剂，制备所述含司来帕格的固体分散体；或将司来帕格和羟丙基甲基纤维素混合，通过热熔挤出制备所述含司来帕格的固体分散体；其中，所述司来帕格和所述羟丙基甲基纤维素的...

【专利技术属性】
技术研发人员：任毅，师云才，管琴，
申请(专利权)人：上海众强药业有限公司，
类型：发明
国别省市：