NO供体化合物及其药物组合物和应用制造技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，特别涉及一种可用于治疗肺动脉高压的NO供体化合物、其药学上可接受的盐、其药物组合物，该化合物可以在生物体内释放出一氧化氮(NO)和肺动脉高压(PAH)的其他途径靶向治疗药物，能够通过简单方便的给药实现良好的双靶点治疗PAH的效果。给药实现良好的双靶点治疗PAH的效果。给药实现良好的双靶点治疗PAH的效果。

【技术实现步骤摘要】
NO供体化合物及其药物组合物和应用
[0001]本申请要求于2022年1月28日提交的、申请号为CN2022101085143、名称为“NO供体化合物及其药物组合物和应用”的中国专利申请的优先权，在此将其全文引入作为参考。


[0002]本专利技术涉及医药
，特别涉及一种NO供体化合物、其药学上可接受的盐、其药物组合物及应用。

技术介绍

[0003]肺动脉高压(Pulmonary Arterial Hypertension，PAH)是一类由于肺小血管狭窄、堵塞而引起肺循环阻力进行性增高，最终导致患者右心功能衰竭死亡的疾病。肺动脉高压的核心特征是心肺血管单元发生了不可逆的重构。肺动脉高压包括特发性(原发性)肺动脉高压、继发性肺动脉高压和遗传性肺动脉高压。中国有几百万PAH患者，其中，先心病并发的PAH在中国是第一大病因。此外，特发性肺动脉高压由于发病人数稀少，已经被世界卫生组织划为罕见病。据报道，特发性肺动脉高压发病率约为2
‑
5例/百万人/年。虽然肺动脉高压发病率并不高，但它却是恶性疾病，且年轻患者占多数，如果不加以治疗，一旦诊断后平均寿命不到三年，比一些恶性肿瘤还恶，仅在靶向药物充分治疗前提下，患者5年生存期才达到70％。由于社会知晓率低，肺动脉高压临床上漏诊误诊比率比较高，很多患者在漫长的诊断过程中耽误了宝贵的治疗时机，疾病进展到后期才被确诊，导致治疗效果不理想，死亡率很高。
[0004]一氧化氮(NO)是内皮性舒张因子(endothelium
‑
derived relaxing factor，EDRF)，主要产生于血管内皮细胞，具有极强的亲脂性，易通过细胞膜。当进入平滑肌细胞膜后激活鸟苷酸活化酶，使cGMP升高，从而肺血管扩张，肺动脉压下降。近年来一氧化氮(NO)与肺动脉高压的关系认识不断深化，为肺动脉高压治疗提供了新的手段。早期临床试验证明，NO的吸入能选择性作用在肺血管，扩张肺动脉，避免体循环血管扩张造成全身低血压症。吸入性NO作为儿童乃至于新生儿肺动脉高压的治疗的主要手段被广泛地使用。但是，传统吸入NO式的治疗方式安全可控性较差，病人在停止吸入NO后会出现PAH反跳现象，因此，在一些国家未被相关主管部门批准上市，即使在获批上市的国家地区，也需严格限于医院使用。相比于传统吸入NO方式，PDE
‑
5抑制剂可以通过减少内环磷酸鸟苷(cGMP)的降解，升高cGMP浓度引起血管舒张而间接发挥作用，安全性更好，但其半衰期较短，耐药周期短，对PDE5应答不足的患者效果较差。2020上市的一种可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)激动剂——利奥西胍(Adempas)，能够直接刺激sGC，增强其对低水平一氧化氮(NO)的敏感度，在一定程度上缓解了PDE5应答不足的患者的病情进展。
[0005]除此之外，前列腺(环)素类，内皮素受体拮抗剂(ERA)这两大类药物通过不同的途径来实现舒张血管，改善患者的心肺功能，改善患者的生存质量和生存周期。
[0006]随着近些年对肺动脉高压诊疗技术的提高，以及对肺动脉高压发病机制的逐渐深入了解，新的治疗策略不断被尝试，从最初的单药治疗演变为起始口服联合治疗。AMBITION
(安立生坦+他达拉非)作为首个PAH起始口服联合治疗方案被提出，与单药治疗相比，AMBITION显著的降低了临床失败率，具有更显著的治疗效果。随后大量联合治疗方案被提出。但是AMBITION的临床满意度高达61％，不能有效的维持患者低危状态。
[0007]因此，有必要进一步开发给药方便且药效好的肺动脉高压治疗药物。

技术实现思路

[0008]基于此，本专利技术的一个目的在于提供一种可用于治疗肺动脉高压的NO供体化合物或其药学上可接受的盐，该化合物可以在生物体内释放出一氧化氮(NO)和肺动脉高压(PAH)的靶向治疗药物，能够通过简单方便的给药实现良好的双靶点治疗PAH的效果。
[0009]上述专利技术目的可以通过以下的技术方案实现。
[0010]根据本专利技术的第一方面，提供一种NO供体化合物，或其药学上可接受的盐。
[0011]在本专利技术的一些实施方式中，所述NO供体化合物的结构为：(A
‑
L
‑
)
q
D；
[0012]其中，
[0013]A为NO供体基团；
[0014]q为大于等于1的整数；
[0015]L为化学键或连接基；当q大于1时，多个A
‑
L各自独立，彼此可以相同或不同；
[0016]D为TD的残基，其中，TD为前列环素类药物或ERA类药物；
[0017]优选地，q为1～10的任一整数，进一步优选为1、2、3、4、5或6。
[0018]根据本专利技术的第二专利技术，提供本专利技术第一方面所示NO供体化合物的制备方法。
[0019]根据本专利技术的第三方面，提供一种药物组合物，包含：本专利技术的第一方面所述NO供体化合物或者本专利技术的第二方面所述的制备方法获得的所述NO供体化合物；以及药学上可接受的载体。
[0020]根据本专利技术的第四方面，提供本专利技术的第一方面所述NO供体化合物，或者本专利技术的第二方面所述的制备方法获得的所述NO供体化合物，或者本专利技术的第三方面所述药物组合物在制备治疗肺动脉高压的药物中的应用。
[0021]本专利技术提供的NO供体化合物在一个化合物分子内同时携带NO释放单元和PAH靶向药物释放单元(释放不同于NO途径的PAH靶向治疗药物)，进入生物体后，利用生物体组织环境，包括但不限于自身的酶作用，可在生物体内释放出一氧化氮(NO)和肺动脉高压(PAH)的靶向治疗药物(例如前列环素类药物或ERA类药物)，实现联合治疗。与现有的单靶向药物相比，本专利技术提供的NO供体化合物具有更好的疗效。此外，与目前PAH联合治疗方案显著不同的是，本申请的化合物可以仅使用单一药物分子，经过生物体内分解，转变成两种有效的靶向药物分子，可以通过单一药物分子实现联合治疗的目的，能够通过简单方便的给药实现良好的双靶点治疗PAH的效果。
[0022]本申请采用体内缓慢的释放NO分子，可避免使用吸入NO或PDE
‑
5抑制剂(5型磷酸二酯酶抑制剂)的不足。本申请提供的化合物在生理条件下能够稳定持续的释放NO，不会引起病人的肺高压反弹，安全性更好，可用于儿童和新生儿；同时还可以伴随其他治疗途径的PAH靶向治疗药物的释放，可以直接作用于病灶，可以更加有效的舒缓肺动脉平滑肌细胞，达到更好的治疗效果。另外，可通过相对精确地控制NO供体的摄入量，以较低的药物摄入量提供治疗有效量的NO，安全性大大提升。早期科研表明，NO使用可以降低单靶向药物的使用
量，安全性更好，有可能增加给药量而实现更好的控制。
附图说明
[0023]为了更清楚地说明本申请实施例中的技术方案、更完整地理解本申请及其有益效果，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单的介绍。
[0024]图1为本专利技术的一个实施方本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种NO供体化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述NO供体化合物的结构为：(A
‑
L
‑
)
q
D；其中，A为NO供体基团；q为大于等于1的整数；L为化学键或连接基；当q大于1时，多个A
‑
L各自独立，彼此可以相同或不同；D为TD的残基，其中，TD为前列环素类药物或ERA类药物；优选地，q为1～10的任一整数，进一步优选为1、2、3、4、5或6。2.根据权利要求1所述NO供体化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述NO供体化合物提供NO的方式选自硝酸酯类、呋咱氮氧化物类、偶氮二醇烯鎓盐类、肟类、NO
‑
金属配合物类、S
‑
亚硝基硫醇类、斯德酮亚胺类、胍类、羟胺类及N
‑
羟基脲类中的一种或多种；及/或，所述前列环素类药物选自前列环素受体激动剂、前列环素、前列环素的同功衍生物和前列环素的同功类似物中的一种或多种；及/或，所述ERA类药物为内皮素受体拮抗剂。3.根据权利要求1或2所述NO供体化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述A每次出现，独立地具有下述至少一种端基：
‑
ONO2、
‑
CR
05
＝NOH、
‑
NR
06
‑
N
+
(O
‑
)＝N
‑
OR5、其中，Ar为芳基、杂芳基、取代的芳基或取代的杂芳基(进一步为C5‑
20
芳基、5至20元杂芳基、取代的C5‑
20
芳基或取代的5至20元杂芳基，更进一步为C5‑
10
芳基、5至10元杂芳基、取代的C5‑
10
芳基或取代的5至10元杂芳基，更进一步为C5‑6芳基、5至6元杂芳基、取代的C5‑6芳基或取代的5至6元杂芳基，更进一步为苯基或取代基的苯基，更进一步为苯基)；R
05
为H或C1‑6烷基(进一步为H或甲基，更进一步为H)；R
06
为烷基(进一步为C1‑
20
烷基，更进一步为C1‑
12
烷基，更进一步为C1‑
10
烷基，更进一步为C1‑6烷基，更进一步为C1‑3烷基，更进一步为甲基或乙基，更进一步为甲基)；R5为烷基、烯基、取代的烷基或取代的烯基，进一步为C1‑6烷基、
‑
CH＝CH
‑
R
5a
或R
5b
O
‑
取代的C1‑6烷基(其中，R
5a
为H或C1‑
20
烷基，进一步为H或C1‑6烷基，更进一步为H或甲基，更进一步为H；R
5b
为烷基或碳酰基，进一步为C1‑6烷基或C1‑6碳酰基，更进一步为C1‑6碳酰基，更进一步为乙酰基)，更进一步为C1‑6烷基、
‑
CH＝CH
‑
R
5a
或R
5b
O
‑
CH2‑
，更进一步为
‑
CH＝CH
‑
R
5a
或R
5b
O
‑
CH2‑
；环Cy1为未取代的或取代的5～20元氮杂环，所述5～20元氮杂环进一步为5～6元氮杂单环，更进一步为吡咯环、四氢吡咯环、哌嗪环或哌啶环。4.根据权利要求3所述NO供体化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述A每次
出现，独立地包含下述的至少一种结构：出现，独立地包含下述的至少一种结构：其中，X1为化学键，或者X1为亚烷基、亚环烷基、亚芳基、二价杂烷基、二价杂环烷基、二价杂芳基、取代的亚烷基、取代的亚环烷基、取代的亚芳基、取代的二价杂烷基、取代的二价杂环烷基、取代的二价杂芳基、或其前述中的多种二价基团组合而成的合适的二价连接基；X2、X3各自独立地为亚烷基、亚环烷基、亚芳基、二价杂烷基、二价杂环烷基、二价杂芳基、取代的亚烷基、取代的亚环烷基、取代的亚芳基、取代的二价杂烷基、取代的二价杂环烷基、取代的二价杂芳基、或其前述中的多种二价基团组合而成的合适的二价连接基；X4为亚烷基；X5为化学键或亚烷基。5.根据权利要求4所述NO供体化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，X1为化学键，或者为直链、支链或含环的连接基(进一步为化学键，或者为直链或支链连接基，更进一步为化学键或直链连接基)；及/或，X2、X3各自独立地为直链、支链或含环的连接基(进一步为直链或支链连接基，更进一步为直链连接基)；及/或，X4为直链、支链或含环的连接基(进一步为直链或支链连接基，更进一步为直链连接基)；及/或，X5为化学键，或者为直链、支链或含环的连接基(进一步为化学键，或者为直链或支链连接基，更进一步为化学键或直链连接基)。6.根据权利要求4或5所述NO供体化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，X1为化学键，或者X1为C1‑
20
亚烷基、C3‑
20
亚环烷基、C5‑
20
亚芳基、C1‑
20
二价杂烷基、3至20元二价杂环烷基、5至20元二价杂芳基、取代的C1‑
20
亚烷基、取代的C3‑
20
亚环烷基、取代的C5‑
20
亚芳基、取代的C1‑
20
二价杂烷基、取代的3至20元二价杂环烷基、取代的5至20元二价杂芳基、或其前述中的多种二价基团组合而成的合适的二价连接基；进一步地，X1为化学键，或者X1为C1‑
10
亚烷基、C3‑
10
亚环烷基、C5‑
10
亚芳基、C1‑
10
二价杂烷基、3至10元二价杂环烷基、5至10元二价杂芳基、取代的C1‑
10
亚烷基、取代的C3‑
10
亚环烷基、取代的C5‑
10
亚芳基、取代的C1‑
10
二价杂烷基、取代的3至10元二价杂环烷基、取代的5至10元二价杂芳基、或其前述多种中的二价基团组合而成的合适的二价连接基；更进一步地，X1为化学键，或者X1为C1‑6亚烷基、C3‑6亚环烷基、C5‑6亚芳基、C1‑6二价杂烷基、3至6元二价杂环烷基、5至6元二价杂芳基、取代的C1‑6亚烷基、取代的C3‑6亚环烷基、取代的C5‑6亚芳基、取代的C1‑6二价杂烷基、取代的3至6元二价杂环烷基、取代的5至6元二价杂芳基、或其前述多种中的二价基团组合而成的合适的二价连接基；及/或，X2、X3各自独立地为C1‑
20
亚烷基、C3‑
20
亚环烷基、C5‑
20
亚芳基、C1‑
20
二价杂烷基、3至20元二价杂环烷基、5至20元二价杂芳基、取代的C1‑
20
亚烷基、取代的C3‑
20
亚环烷基、取代的C5‑
20
亚芳基、取代的C1‑
20
二价杂烷基、取代的3至20元二价杂环烷基、取代的5至20元二价杂芳基、或其前述中的多种二价基团组合而成的合适的二价连接基；进一步地，X2、X3各自独立地为C1‑
10
亚烷基、C3‑
10
亚环烷基、C5‑
10
亚芳基、C1‑
10
二价杂烷基、3至10元二价杂环烷基、5至10元二价杂芳基、取代的C1‑
10
亚烷基、取代的C3‑
10
亚环烷基、取代的C5‑
10
亚芳基、取代的C1‑
10
二价杂烷基、取代的3至10元二价杂环烷基、取代的5至10元二价杂芳基、或其前述中的多种二价基团组合而成的合适的二价连接基；更进一步地，X2为C1‑6亚烷基、C3‑6亚环烷基、C5‑6亚芳基、C1‑6二价杂烷基、3至6元二价杂环烷基、5至6元二价杂芳基、取代的C1‑6亚烷基、取代的C3‑6亚环烷基、取代的C5‑6亚芳基、取代的C1‑6二价杂烷基、取代的3至6元二价杂环烷基、取代的5至6元二价杂芳基、或其前述中的多种二价基团组合而成的合适的二价连接基；及/或，X4为C
1～20
亚烷基，进一步为C
1～15
亚烷基，更进一步为C
1～10
亚烷基，更进一步为C
1～6
亚烷基，更进一步为C
1～3
亚烷基，更进一步为亚甲基或亚乙基，更进一步为亚甲基；X5为化学键或C
1～20
亚烷基，进一步为化学键或C
1～15
亚烷基，更进一步为化学键或C
1～10
亚烷基，更进一步为化学键或C
1～6
亚烷基，更进一步为化学键或C
1～3
亚烷基。7.根据权利要求6所述NO供体化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，X2、X3各自独立地为C1‑
20
亚烷基、C3‑
20
亚环烷基、C1‑
20
二价杂烷基、3至20元二价杂环烷基、取代的C1‑
20
亚烷基、取代的C3‑
20
亚环烷基、取代的C1‑
20
二价杂烷基、取代的3至20元二价杂环烷基、或其前述中的多种二价基团组合而成的合适的二价连接基；进一步地，X2、X3各自独立地为C1‑
10
亚烷基、C3‑
10
亚环烷基、C1‑
10
二价杂烷基、3至10元二价杂环烷基、取代的C1‑
10
亚烷基、取代的C3‑
10
亚环烷基、取代的C1‑
10
二价杂烷基、取代的3至10元二价杂环烷基、或其前述中的多种二价基团组合而成的合适的二价连接基；更进一步地，X2、X3各自独立地为C1‑6亚烷基、C3‑6亚环烷基、C1‑6二价杂烷基、3至6元二价杂环烷基、取代的C1‑6亚烷基、取代的C3‑6亚环烷基、取代的C1‑6二价杂烷基、取代的3至6元二价杂环烷基、或其前述中的多种二价基团组合而成的合适的二价连接基。8.根据权利要求4所述NO供体化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，X2、X3各自独立地为C
1～20
亚烷基(独立地进一步为C
1～15
亚烷基，更进一步为C
1～10
亚烷基，更进一步为C
1～6
亚烷基)或C
3～20
亚环烷基(独立地进一步为C
3～15
亚环烷基，更进一步为C
3～10
亚环烷基，更进一步为C
3～6
亚环烷基)；进一步地，X2、X3各自独立地为C
1～20
亚烷基(独立地进一步为C
1～15
亚烷基，更进一步为C
1～10
亚烷基，更进一步为C
1～6
亚烷基)。9.根据权利要求4所述NO供体化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，X1为化学键或者为
‑
Z1‑
、
‑
Ar0‑
、
‑
Z1‑
Ar0‑
、
‑
Z1‑
Ar0‑
Z2‑
或
‑
Ar0‑
Z2‑
；其中，Z1、Z2各自独立地为C
1～20
亚烷基(独立地进一步为C
1～15
亚烷基，更进一步为C
1～10
亚烷基，更进一步为C
1～6
亚烷基)、C
3～20
亚环烷基(独立地进一步为C
3～15
亚环烷基，更进一步为C
3～10
亚环烷基，更进一步为C
3～6
亚环烷基)、C
1～20
二价杂烷基(独立地进一步为C
1～15
二价杂烷基，更进一步为C
1～10
二价杂烷基，更进一步为C
1～6
二价杂烷基)或C
3～20
二价杂环烷基(独立地进一步为C
3～15
二价杂环烷基，更进一步为C
3～10
二价杂环烷基，更进一步为C
3～6
二价杂环烷基)，或前述任一种的被取代形式；进一步地，Z1、Z2各自独立地为C
1～20
亚烷基(独立地进一步为C
1～15
亚烷基，更进一步为C
1～10
亚烷基，更进一步为C
1～6
亚烷基)或C
1～20
二价杂烷基(独立地进一步为C
1～15
二价杂烷基，更进一步为C
1～10
二价杂烷基，更进一步为C
1～6
二价杂烷基)；更进一步地，Z1、Z2各自独立地为C
1～20
亚烷基(独立地进一步为C
1～15
亚烷基，更进一步为C
1～10
亚烷
基，更进一步为C
1～6
亚烷基)，或前述任一种的被取代形式；更进一步地，Z1、Z2各自独立地为化学键、
‑
CH2‑
、
‑
CH2CH2‑
、
‑
CH2CH2CH2‑
、
‑
CH2CH2CH2CH2‑
、
‑
CH2CH2CH2CH2CH2‑
或
‑
CH2CH2CH2CH2CH2CH2‑
；Ar0为C5‑
20
亚芳基(独立地优选为C
5～15
亚芳基，更进一步为C
5～10
亚芳基，更进一步为C
5～6
亚芳基，更进一步为亚苯基)、取代的亚芳基(独立地优选为取代的C
5～15
亚芳基，更进一步为取代的C
5～10
亚芳基，更进一步为取代的C
5～6
亚芳基，更进一步为取代的亚苯基)、5至20元二价杂芳基(独立地优选为5至15元二价杂芳基，进一步为5至10元二价杂芳基，更进一步为5或6元二价杂芳基)，或取代的5至20元二价杂芳基(独立地优选为取代的5至15元二价杂芳基，进一步为取代的5至10元二价杂芳基，更进一步为取代的5或6元二价杂芳基)；进一步地，Ar0为C5‑
20
亚芳基(独立地优选为C
5～15
亚芳基，更进一步为C
5～10
亚芳基，更进一步为C
5～6
亚芳基，更进一步为亚苯基)，或5至20元二价杂芳基(独立地优选为5至15元二价杂芳基，进一步为5至10元二价杂芳基，更进一步为5或6元二价杂芳基)；更进一步地，Ar0为亚苯基或取代的亚苯基；更进一步地，Ar0为亚苯基。10.根据权利要求9所述NO供体化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，Z1、Z2各自独立地为直链、支链或含环的连接基，进一步为直链或支链连接基，更进一步为直链连接基。11.根据权利要求9所述NO供体化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，Z1、Z2各自独立地为直链或支链的C
1～20
亚烷基(进一步为C
1～15
亚烷基，更进一步为C
1～10
亚烷基，更进一步为C
1～6
亚烷基)，进一步为直链的C
1～20
亚烷基(进一步为C
1～15
亚烷基，更进一步为C
1～10
亚烷基，更进一步为C
1～6
亚烷基)；及/或，Ar0为亚苯基。12.根据权利要求4所述NO供体化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，X1为化学键、
‑
CH2‑
、
‑
CH2CH2‑
、
‑
CH2CH2...

【专利技术属性】
技术研发人员：任毅，裴成奎，朱林桂，黄金程，师云才，管琴，
申请(专利权)人：上海众强药业有限公司，
类型：发明
国别省市：