达卡他韦新晶型及其制备方法技术

本发明专利技术提供了达卡他韦新晶型及其制备方法，具体地，本发明专利技术披露了结晶性的达卡他韦的双对甲苯磺酸盐、双磷酸盐和双氢溴酸盐，所述的新晶型具备较好的理化性质，有利于达卡他韦的质量控制和制剂应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物化学领域，具体地，本专利技术涉及达卡他韦的新晶型，以及新晶型的 制备方法和用途。
技术介绍
达卡他韦(Daclatasvir，DCV)是BMS开发的丙肝治疗药物，结构如式I所示。 υ 达卡他韦于2014年8月在欧洲批准上市，2015年7月被FDA批准在美国上市。 Daclatasvir属于HCV NS5A蛋白酶抑制剂，它适用于HCV基因型1、2、3和4感染的成年人。口 服达卡他韦联合索菲布韦在临床试验中的治愈率高达100%，包括晚期肝病、基因型3的患 者和既往蛋白酶抑制剂治疗失败的患者。 由于分子结构的特点，达卡他韦游离碱本身结晶性差，需要通过成盐的方式得到 结晶性的原料药。目前，就本专利技术人所知范围，仅有BMS公司的一篇专利W02009020828申请 保护了达卡他韦双盐酸盐。达卡他韦双盐酸盐展现了较好的结晶纯化效果和理化性质，但 是由于盐酸的高挥发性和对不锈钢设备的高腐蚀性，对其生产设备的要求和安全性要求较 尚。 综上所述，本领域迫切需要开发新的达卡他韦盐型，以满足达卡他韦原料药的纯 化需求并具备适宜的理化性质，并降低原料药生产的设备要求并提高安全性。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种达卡他韦的新晶型，以及新晶型的制备方法和用途。 本专利技术第一方面，提供一种达卡他韦的晶型，所述晶型选自达卡他韦的双对甲苯 横酸盐晶型、达卡他韦双氣漠酸盐晶型、和达卡他韦双憐酸盐晶型。 在另一优选例中，所述晶型为达卡他韦的双对甲苯磺酸盐晶型，所述双对甲苯磺 酸盐晶型的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2Θ值： 5.20±0.2°、6.40±0.2°、13.80±0.2°、14.60±0.2°、19.40±0.2°、21.30土 0.2。。 在另一优选例中，所述双对甲苯磺酸盐晶型的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个 以上选自下表1所示的2Θ值： 在另一优选例中，所述双对甲苯磺酸盐晶型的X射线粉末衍射图谱基本如图1所表 征。 在另一优选例中，所述双对甲苯磺酸盐晶型的熔融起始温度为119°C±3°C。在另一优选例中，所述双对甲苯磺酸盐晶型的DSC图谱如图2所表征。 在另一优选例中，所述双对甲苯磺酸盐晶型的TGA图谱如图3所表征。 在另一优选例中，所述晶型为达卡他韦双氢溴酸盐晶型，所述双氢溴酸盐晶型的X 射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2Θ值： 5.80±0.2°、10.30±0.2°、13.00±0.2°、13.40±0.2°、22.40±0.2°、20.50土 0.2。。 在另一优选例中，所述双氢溴酸盐晶型的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上 选自下表2所示的2Θ值： 在另一优选例中，所述双氢溴酸盐晶型的X射线粉末衍射图谱基本如图4所表征。 在另一优选例中，所述双氢溴酸盐晶型的熔融起始温度为255°C±3°C。 在另一优选例中，所述双氢溴酸盐晶型的DSC图谱如图5所表征。 在另一优选例中，所述双氢溴酸盐晶型的TGA图谱如图6所表征。 在另一优选例中，所述晶型为一种达卡他韦双磷酸盐晶型，所述双磷酸盐晶型的X 射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2Θ值： 4.40±0.2°、6.50±0.2°、6.10±0.2°、7.50±0.2°、11.30±0.2°、13.40±0.2°。 在另一优选例中，所述双磷酸盐晶型的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选 自下表3所示的2Θ值： 在另一优选例中，所述双磷酸盐晶型的X射线粉末衍射图谱基本如图7所表征。 在另一优选例中，所述双磷酸盐晶型的熔融起始温度为171°C±3°C。 在另一优选例中，所述双磷酸盐晶型的DSC图谱如图8所表征。 在另一优选例中，所述双磷酸盐晶型的TGA图谱如图9所表征。 本专利技术第二方面，提供一种制备所述达卡他韦双对甲苯磺酸盐晶型的方法，所述 方法包括如下步骤： (i)将达卡他韦的游离碱溶解于溶剂中，制得溶液，重量体积比为约l-800mg/ml， 较佳地为5-500mg/ml; (ii)将对甲苯磺酸加入上述溶液，所述对甲苯磺酸与达卡他韦的游离碱摩尔比为 0.1-5.0，较佳地为1.0-3.5，更佳地为1.5-2.5，析晶，从而得到所述的双对甲苯磺酸盐晶 型。在另一优选例中，所述步骤（i)中溶剂选自下组：水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙 酯、甲酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、甲基叔丁基酮、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、或其组合。 在另一优选例中，所述步骤(ii)中析晶温度范围为-40至70°C，较佳地-20至50°C。 在另一优选例中，所述步骤(ii)中析晶时间范围为lmin-90h，较佳地为5min-72h。 本专利技术第三方面，提供一种制备所述达卡他韦双氢溴酸盐晶型的方法，所述方法 包括如下步骤： (i)将达卡他韦的游离碱溶解于溶剂中制得溶液，重量体积比为约l-800mg/ml，较 佳地为5-500mg/ml; (ii)将氢溴酸加入上述溶液，所述氢溴酸与达卡他韦的游离碱摩尔比为0.1-5.0， 较佳地为1.0-3.5，更佳地为1.5-2.5，析晶，从而得到所述的双氢溴酸盐晶体。在另一优选例中，所述步骤（i)中溶剂选自下组：水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙 酯、甲酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、甲基叔丁基酮、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、或其组合。 在另一优选例中，所述步骤(ii)中析晶温度范围为-40至70°C，较佳地-20至50°C。 在另一优选例中，所述步骤(ii)中析晶时间范围为lmin-90h，较佳地为5min-72h。 本专利技术第四方面，提供一种制备所述达卡他韦双磷酸盐晶型的方法，所述方法包 括如下步骤： (i)将达卡他韦的游离碱溶解于溶剂中制得溶液，重量体积比为约l-800mg/ml，较 佳地为5-500mg/ml; (ii)将磷酸加入上述溶液，所述磷酸与达卡他韦的游离碱摩尔比为0.1-5.0，较佳 地为1.0-3.5，更佳地为1.5-2.5，析晶，从而得到所述的双磷酸盐晶体。在另一优选例中，所述步骤（i)中溶剂选自下组：水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙 酯、甲酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、甲基叔丁基酮、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、或其组合。 在另一优选例中，所述步骤(ii)中析晶温度范围为-40至70°C，较佳地-20至50°C。 在另一优选例中，所述步骤(ii)中析晶时间范围为lmin-90h，较佳地为5min-72h。 本专利技术第五方面，提供一种本专利技术第一方面所述的晶型的用途，用于制备预防和/ 或治疗丙型肝炎(HCV)的药物。本专利技术第六方面，提供一种医药组合物，所述的组合物包含(a)本专利技术第一方面所 述的晶型，以及(b)药学上可接受的载体。 应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例）中具 体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在 此不再一一累述。【附图说明】 图1显示了达卡他韦双对甲苯磺酸盐X-射线粉末衍射谱图(XRPD)。图2显示了达卡他韦双对甲苯磺酸盐的DSC分析谱图。图3显示了达卡他韦双对甲苯磺酸盐的TGA分析谱图。图4显示了达卡他韦双氢溴酸盐X-射线粉末衍射谱图(XRPD)。图5显示了达卡他韦双氢溴酸盐的DSC分析谱图。图6显示了达卡他韦双本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种达卡他韦的晶型，其特征在于，所述晶型选自达卡他韦的双对甲苯磺酸盐晶型、达卡他韦双氢溴酸盐晶型、和达卡他韦双磷酸盐晶型。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李巍，任毅，王琼，朱燕燕，
申请(专利权)人：上海众强药业有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31