杂环衍生物制造技术

本发明专利技术提供式(I)的化合物、包含这样的化合物的组合物、这样的化合物在治疗(例如在治疗或预防其中涉及血浆激肽释放酶活性的疾病或病症)中的用途以及利用这样的化合物治疗患者的方法，其中R5、R6、R7、A、B、W、X、Y和Z如本文所定义。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及作为血浆激肽释放酶抑制剂的杂环衍生物并且涉及含有这样的衍生物的药物组合物和这样的衍生物的用途。专利技术背景本专利技术的杂环衍生物是血浆激肽释放酶(plasmakallikrein)的抑制剂并且具有大量治疗应用，尤其是治疗与糖尿病视网膜病和糖尿病黄斑水肿相关的视网膜血管通透性。血浆激肽释放酶一种可以从激肽原释放激肽的胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶(参见K.D.Bhoola等，″Kallikrein-KininCascade(激肽释放酶-激肽级联)″，EncyclopediaofRespiratoryMedicine(呼吸医学百科全书)，p483-493；J.W.Bryant等，″Humanplasmakallikrein-kininsystem：physiologicalandbiochemicalparameters(人血浆激肽释放酶-激肽系统：生理生化参数)″Cardiovascularandhaematologicalagentsinmedicinalchemistry(药物化学中的心血管和血液病药剂)，7，p234-250，2009；K.D.Bhoola等，PharmacologicalRev.，1992，44，1；和D.J.Campbell，″Towardsunderstandingthekallikrein-kininsystem：insightsfromthemeasurementofkininpeptides(对激肽释放酶-激肽系统的理解：来自激肽肽类测量的观察结果)″，BrazilianJournalofMedicalandBiologicalResearch2000，33，665-677)。虽然血浆激肽释放酶在内在凝血级联中的作用不涉及缓激肽的释放或酶裂解，但是它是该级联的必需成员。血浆前激肽释放酶由单一基因编码并在肝脏中合成。其作为无活性的血浆前激肽释放酶由肝细胞分泌，该血浆前激肽释放酶作为与高分子量激肽原结合的异二聚体复合物在血浆中循环，其被活化而产生具有活性的血浆激肽释放酶。激肽是通过G-蛋白偶联受体起作用的炎症的有效介体，并且激肽的拮抗剂(如缓激肽拮抗剂)之前已经研究作为用于治疗多种病症的潜在治疗剂(F.Marceau和D.Regoli，NatureRev.，DrugDiscovery(药物发现)，2004，3，845-852)。血浆激肽释放酶被认为在多种炎性病症中起作用。血浆激肽释放酶的主要抑制剂为丝氨酸蛋白酶抑制蛋白C1酯酶抑制剂(serpinC1esteraseinhibitor)。存在C1酯酶抑制剂遗传缺陷的患者发生遗传性血管性水肿(HAE)，其导致脸、手、咽喉、胃肠道和生殖器的间歇性肿胀。急性发病期间所形成的水泡含有高水平的血浆激肽释放酶，其裂解高分子量激肽原释放缓激肽，导致血管通透性增加。利用大蛋白血浆激肽释放酶抑制剂的治疗已显示通过阻止引起血管通透性增加的缓激肽的释放而有效治疗HAE(A.Lehmann″Ecallantide(DX-88)，aplasmakallikreininhibitorforthetreatmentofhereditaryangioedemaandthepreventionofbloodlossinon-pumpcardiothoracicsurgery(用于治疗遗传性血管水肿和防止泵上胸心外科手术中失血的血浆激肽释放酶抑制剂)″ExpertOpin.Biol.Ther.8，p1187-99)。血浆激肽释放酶-激肽系统在患有晚期糖尿病性黄斑水肿的患者中异常地丰富。最近已公开，血浆激肽释放酶有助于糖尿病大鼠的视网膜血管功能障碍(A.Clermont等″Plasmakallikreinmediatesretinalvasculardysfunctionandinducesretinalthickeningindiabeticrats(血浆激肽释放酶介导视网膜血管功能障碍并减少糖尿病大鼠的视网膜增厚)″Diabetes(糖尿病)，2011，60，p1590-98)。此外，施用血浆激肽释放酶抑制剂ASP-440减轻糖尿病大鼠的视网膜血管通透性和视网膜血液流动异常。因此，血浆激肽释放酶抑制剂应该具有作为减轻与糖尿病视网膜病(diabeticretinopathy)和糖尿病黄斑水肿(diabeticmacularedema)相关的视网膜血管通透性(retinalvascularpermeability)的治疗剂的效用。糖尿病的其他并发症如脑出血、肾病、心肌病和神经病，所有这些与血浆激肽释放酶相关，也可被视为用于血浆激肽释放酶抑制剂的靶标。合成的和小分子血浆激肽释放酶抑制剂之前已被描述，例如由以下描述：Garrett等(″Peptidealdehyde....″J.PeptideRes.52，p62-71(1998))，T.Griesbacher等(″Involvementoftissuekallikreinbutnotplasmakallikreininthedevelopmentofsymptomsmediatedbyendogenouskininsinacutepancreatitisinrats(由大鼠急性胰腺炎中的内源性激肽介导的症状的发展中涉及组织激肽释放酶而不是血浆激肽释放酶)″BritishJournalofPharmacology137，p692-700(2002))，Evans(″Selectivedipeptideinhibitorsofkallikrein(激肽释放酶的选择性二肽抑制剂)″WO03/076458)，Szelke等(″Kininogenaseinhibitors(激肽原酶抑制剂)″WO92/04371)，D.M.Evans等(Immunolpharmacology，32，p115-116(1996))，Szelke等(″Kininogeninhibitors(激肽原抑制剂)″WO95/07921)，Antonsson等(″Newpeptidesderivatives(新型肽衍生物)″WO94/29335)，J.Corte等(″Sixmemberedheterocyclesusefulasserineproteaseinhibitors(可用作丝氨酸蛋白酶的六元杂环)″WO2005/123680)，J.Stürzbecher等(BrazilianJ.Med.Biol.Res27，p1929-34(1994))，Kettner等(US5,187,157)，N.Teno等(Chem.Pharm.Bull.41，p1079-1090(1993))，W.B.Youn本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)的化合物，其中B是稠合的6，5‑或6，6‑杂芳族二环，所述杂芳族二环含有N和任选的一个或两个独立地选自N、O和S的另外的杂原子，所述杂芳族二环任选地被选自以下各项的取代基一、二或三取代：烷基、烷氧基、OH、卤素、CN、COOR8、CONR8R9、CF3和NR8R9；W、X、Y和Z独立地选自C、N、O和S，使得含有W、X、Y和Z的环是五元芳族杂环；其中，R5、R6和R7独立地是不存在的或独立地选自H、烷基、卤素、OH、芳基、杂芳基、‑NR8R9、CN、COOR8、CONR8R9、‑NR8COR9、CF3和R16；A选自芳基和杂芳基；R8和R9独立地选自H和烷基；R16是含碳的3、4、5或6元单环系统，其可以是芳族的、饱和或不饱和非芳族的并且其可以任选地含有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，其中所述环系统R16又任选地被选自烷基和氧代的取代基取代；烷基是具有多至10个碳原子(C1‑C10)的直链饱和烃或3至10个碳原子(C3‑C10)的支链饱和烃；烷基可以任选地被1个或2个独立地选自以下各项的取代基取代：(C1‑C6)烷氧基、OH、CN、CF3、COOR10、CONR10R11、氟和NR10R11；烷氧基是1至6个碳原子(C1‑C6)的直链O‑连接的烃或3至6个碳原子(C3‑C6)的支链O‑连接的烃；烷氧基可以任选地被1个或2个独立地选自以下各项的取代基取代：OH、CN、CF3、COOR10、CONR10R11、氟和NR10R11；芳基是苯基、联苯基或萘基；芳基可以任选地被1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基、烷氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、OH、卤素、CN、吗啉基、哌啶基、杂芳基、‑(CH2)0‑3‑O‑杂芳基、芳基b、‑O‑芳基b、‑(CH2)1‑3‑芳基b、‑(CH2)1‑3‑杂芳基、‑COOR10、‑CONR10R11、‑(CH2)1‑3‑NR14R15、CF3和‑NR10R11；芳基b是苯基、联苯基或萘基，其可以任选地被1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基、烷氧基、OH、卤素、CN、吗啉基、哌啶基、‑COOR10、‑CONR10R11、CF3和NR10R11；杂芳基是5、6、9或10元单环或二环芳族环，所述单环或二环芳族环在可能的情况下含有1、2或3个独立地选自N、NR8、S和O的环成员；杂芳基可以任选地被1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF3、卤素、CN、芳基、吗啉基、哌啶基、‑(CH2)1‑3‑芳基、杂芳基b、‑COOR10、‑CONR10R11、CF3和‑NR10R11；杂芳基b是5、6、9或10元单环或二环芳族环，所述单环或二环芳族环在可能的情况下包含1、2或3个独立地选自N、NR8、S和O的环成员；其中杂芳基b可以任选地被1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基、烷氧基、OH、卤素、CN、吗啉基、哌啶基、芳基、‑(CH2)1‑3‑芳基、‑COOR10、‑CONR10R11、CF3和NR10R11；R10和R11独立地选自H和烷基或者R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成含碳的4、5、6或7元杂环，所述杂环可以是饱和的或者是具有1或2个双键的不饱和的并且所述杂环可以任选地被选自以下各项的取代基一或二取代：氧代、烷基、烷氧基、OH、F和CF3；R14和R15独立地选自烷基、芳基b和杂芳基b；或者R14和R15与它们所连接的氮原子一起形成含碳的4、5、6或7元杂环，所述杂环可以是饱和的或者是具有1或2个双键的不饱和的，并且任选地可以被氧代取代；其中，当R5为不存在或H且R6为不存在或H并且R7为不存在或H时，则：要么A是芳基并且芳基是被1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代的苯基、联苯基或萘基：OH、亚甲二氧基、亚乙二氧基、杂芳基、‑(CH2)0‑3‑O‑杂芳基芳基b、‑O‑芳基b、‑(CH2)1‑3‑芳基b、‑(CH2)1‑3‑杂芳基、‑COOR10、‑CONR10R11和‑(CH2)3‑NR14R15；其中，芳基b是苯基、联苯基或萘基，其中芳基b被1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基、烷氧基、OH、卤素、CN、吗啉基、哌啶基、‑COOR10、‑CONR10R11、CF3和NR10R11；并且杂芳基是5、6、9或10元单环或二环芳族环，所述单环或二环芳族环在可能的情况下含有1、2或3个独立地选自N、NR8、S和O的环成员，其中杂芳基被1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基、烷氧基、卤素、CN、芳基、吗啉基、哌啶基、‑(CH2)1‑3‑芳基、杂芳基b、‑COOR10、‑CONR10R11、CF3和‑NR10R11；要么A是杂芳基并且杂芳基是5、6、9或10元单环或二环芳族环，所述单环或二环芳族环在可能的情...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.05.23 US 61/826,596;2013.08.14 US 61/865,7561.一种式(I)的化合物，
其中
B是稠合的6，5-或6，6-杂芳族二环，所述杂芳族二环含有N和任选的一个或两个独立地
选自N、O和S的另外的杂原子，所述杂芳族二环任选地被选自以下各项的取代基一、二或三
取代：烷基、烷氧基、OH、卤素、CN、COOR8、CONR8R9、CF3和NR8R9；
W、X、Y和Z独立地选自C、N、O和S，使得含有W、X、Y和Z的环是五元芳族杂环；
其中，
R5、R6和R7独立地是不存在的或独立地选自H、烷基、卤素、OH、芳基、杂芳基、-NR8R9、
CN、COOR8、CONR8R9、-NR8COR9、CF3和R16；
A选自芳基和杂芳基；
R8和R9独立地选自H和烷基；
R16是含碳的3、4、5或6元单环系统，其可以是芳族的、饱和或不饱和非芳族的并且其可
以任选地含有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，其中所述环系统R16又任选地被选自烷基
和氧代的取代基取代；
烷基是具有多至10个碳原子(C1-C10)的直链饱和烃或3至10个碳原子(C3-C10)的支链饱
和烃；烷基可以任选地被1个或2个独立地选自以下各项的取代基取代：(C1-C6)烷氧基、OH、
CN、CF3、COOR10、CONR10R11、氟和NR10R11；
烷氧基是1至6个碳原子(C1-C6)的直链O-连接的烃或3至6个碳原子(C3-C6)的支链O-连
接的烃；烷氧基可以任选地被1个或2个独立地选自以下各项的取代基取代：OH、CN、CF3、
COOR10、CONR10R11、氟和NR10R11；
芳基是苯基、联苯基或萘基；芳基可以任选地被1、2或3个独立地选自以下各项的取代
基取代：烷基、烷氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、OH、卤素、CN、吗啉基、哌啶基、杂芳基、-
(CH2)0-3-O-杂芳基、芳基b、-O-芳基b、-(CH2)1-3-芳基b、-(CH2)1-3-杂芳基、-COOR10、-
CONR10R11、-(CH2)1-3-NR14R15、CF3和-NR10R11；
芳基b是苯基、联苯基或萘基，其可以任选地被1、2或3个独立地选自以下各项的取代基
取代：烷基、烷氧基、OH、卤素、CN、吗啉基、哌啶基、-COOR10、-CONR10R11、CF3和NR10R11；
杂芳基是5、6、9或10元单环或二环芳族环，所述单环或二环芳族环在可能的情况下含
有1、2或3个独立地选自N、NR8、S和O的环成员；杂芳基可以任选地被1、2或3个独立地选自以
下各项的取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF3、卤素、CN、芳基、吗啉基、哌啶基、-(CH2)1-3-芳
基、杂芳基b、-COOR10、-CONR10R11、CF3和-NR10R11；
杂芳基b是5、6、9或10元单环或二环芳族环，所述单环或二环芳族环在可能的情况下包
含1、2或3个独立地选自N、NR8、S和O的环成员；其中杂芳基b可以任选地被1、2或3个独立地
选自以下各项的取代基取代：烷基、烷氧基、OH、卤素、CN、吗啉基、哌啶基、芳基、-(CH2)1-3-
芳基、-COOR10、-CONR10R11、CF3和NR10R11；
R10和R11独立地选自H和烷基或者R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成含碳的4、
5、6或7元杂环，所述杂环可以是饱和的或者是具有1或2个双键的不饱和的并且所述杂环可
以任选地被选自以下各项的取代基一或二取代：氧代、烷基、烷氧基、OH、F和CF3；
R14和R15独立地选自烷基、芳基b和杂芳基b；或者R14和R15与它们所连接的氮原子一起
形成含碳的4、5、6或7元杂环，所述杂环可以是饱和的或者是具有1或2个双键的不饱和的，
并且任选地可以被氧代取代；
其中，
当R5为不存在或H且R6为不存在或H并且R7为不存在或H时，则：
要么
A是芳基并且芳基是被1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代的苯基、联苯基或
萘基：OH、亚甲二氧基、亚乙二氧基、杂芳基、-(CH2)0-3-O-杂芳基芳基b、-O-芳基b、-(CH2)1-3-
芳基b、-(CH2)1-3-杂芳基、-COOR10、-CONR10R11和-(CH2)3-NR14R15；其中，
芳基b是苯基、联苯基或萘基，其中芳基b被1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取
代：烷基、烷氧基、OH、卤素、CN、吗啉基、哌啶基、-COOR10、-CONR10R11、CF3和NR10R11；并且
杂芳基是5、6、9或10元单环或二环芳族环，所述单环或二环芳族环在可能的情况下含
有1、2或3个独立地选自N、NR8、S和O的环成员，其中杂芳基被1、2或3个独立地选自以下各项
的取代基取代：烷基、烷氧基、卤素、CN、芳基、吗啉基、哌啶基、-(CH2)1-3-芳基、杂芳基b、-
COOR10、-CONR10R11、CF3和-NR10R11；
要么
A是杂芳基并且杂芳基是5、6、9或10元单环或二环芳族环，所述单环或二环芳族环在可
能的情况下含有1、2或3个独立地选自N、NR8、S和O的环成员，其中杂芳基被1、2或3个独立地
选自以下各项的取代基取代：芳基、-(CH2)1-3-芳基、杂芳基b、-COOR10和-CONR10R11；其中，
芳基是苯基、联苯基或萘基，其中芳基被1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代：
烷基、烷氧基、OH、卤素、CN、吗啉基、哌啶基、杂芳基、芳基b、-O-芳基b、-(CH2)1-3-芳基b、-
(CH2)1-3-杂芳基、-COOR10、-CONR10R11、-(CH2)1-3-NR14R15、CF3和-NR10R11；并且
杂芳基b是5、6、9或10元单环或二环芳族环，所述单环或二环芳族环在可能的情况下含
有1、2或3个独立地选自N、NR8、S和O的环成员，其中杂芳基b被1、2或3个独立地选自以下各
项的取代基取代：烷基、烷氧基、卤素、CN、吗啉基、哌啶基、芳基、-(CH2)1-3-芳基、-COOR10、-
CONR10R11、CF3和NR10R11；并且
当B是稠合的6，5-杂芳族二环时，它经由其6元环组成部分连接至-CONH-CH2-；
及其互变异构体、异构体、立体异构体(包括对映异构体、非对映异构体及其外消旋及
非外消旋混合物)、药用盐和溶剂化物。
2.根据权利要求1的化合物，其中B是稠合的6，6-杂芳族二环，所述杂芳族二环含有N和
任选的一个或两个独立地选自N、O和S的另外的杂原子，所述杂芳族二环任选地被选自以下
各项的取代基一、二或三取代：烷基、烷氧基、OH、卤素、CN、COOR8、CONR8R9、CF3和NR8R9；其
中烷基、烷氧基、R8和R9如权利要求1所定义。
3.根据权利要求2的化合物，其中B选自任选取代的喹诺酮、任选取代的异喹啉、任选取
代的喹喔啉、任选取代的噌啉、任选取代的酞嗪、任选取代的喹唑啉、任选取代的1，2，4-苯
并三嗪、任选取代的1，2，3-苯并三嗪、任选取代的1，7-萘啶和任选取代的1，8-萘啶；其中所
述任选的取代基选自烷基、烷氧基、OH、F、Cl、CN、COOR8、CONR8R9、CF3和NR8R9；并且其中烷
基、烷氧基、R8和R9如权利要求1所定义。
4.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中B选自任选地被一、二或三取代的异喹啉
基，其中所述任选的取代基选自烷基、烷氧基、OH、F、Cl、CN、COOR8、CONR8R9、CF3和NR8R9；并
且其中烷基、烷氧基、R8和R9如权利要求1所定义。
5.根据权利要求1的化合物，其如式(II)所定义，
其中R1、R2和R3独立地选自H、烷基、COOR8、CONR8R9、OH、烷氧基、NR8R9、F和Cl；并且其
中A、W、X、Y、Z、R5、R6、R7、烷基、烷氧基、R8和R9如权利要求1所定义。
6.根据权利要求5的化合物，其中R1、R2和R3独立地选自H和烷基。
7.根据权利要求1的化合物，其中B是稠合的6，5-杂芳族二环，所述杂芳族二环含有N和
任选的一个或两个独立地选自N、O和S的另外的杂原子，所述杂芳族二环任选地被选自以下
各项的取代基一、二或三取代：烷基、烷氧基、OH、卤素、CN、COOR8、CONR8R9、CF3和NR8R9；其
中烷基、烷氧基、R8和R9如权利要求1所定义。
8.根据权利要求7的化合物，其中B选自任选取代的吲哚、任选取代的吲唑和任选取代
的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；其中所述任选的取代基选自烷基、烷氧基、OH、F、Cl、CN、COOR8、
CONR8R9、CF3和NR8R9；并且其中烷基、烷氧基、R8和R9如权利要求1所定义。
9.根据权利要求8的化合物，其中B选自任选地被一、二或三取代的1H-吡咯并[2，3-b]
吡啶，其中所述任选的取代基选自烷基、烷氧基、OH、F、Cl、CN、COOR8、CONR8R9、CF3和NR8R9；
并且其中烷基、烷氧基、R8和R9如权利要求1所定义。
10.根据权利要求7至9中任一项的化合物，其中B经由其6元环组成部分连接至-CONH-
CH2-。
11.根据权利要求1的化合物，其如式(III)所定义，
其中R1和R3独立地选自H、烷基、COOR8、CONR8R9、OH、烷氧基、NR8R9、F和Cl；并且其中A、
W、X、Y、Z、R5、R6、R7、烷基、烷氧基、R8和R9如权利要求1所定义。
12.根据权利要求11的化合物，其中R1和R3独立地选自H和烷基；并且其中烷基如权利
要求1所定义。
13.根据权利要求1的化合物，其如式(IV)所定义，
其中R4是独立地选自H、烷基、COOR8、CONR8R9、OH、烷氧基、NR8R9、F和Cl；并且其中A、W、
X、Y、Z、R5、R6、R7、烷基、烷氧基、R8和R9如权利要求1所定义。
14.根据权利要求13的化合物，其中R4选自H、烷基、Cl和F；并且...

【专利技术属性】
技术研发人员：丽贝卡·路易丝·戴维，汉娜·乔伊·爱德华兹，戴维·米歇尔·埃万斯，西蒙·泰亚比·霍奇森，伊恩·米勒，安德鲁·理查德·诺瓦克，阿伦·约翰·史密斯，迈克尔·约翰·斯托克斯，
申请(专利权)人：卡尔维斯塔制药有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB