酶抑制剂制造技术

本发明专利技术提供式(I)化合物：包含此类化合物的组合物；此类化合物在疗法中的用途；以及使用此类化合物治疗患者的方法；其中A、B和n如本文所定义。文所定义。文所定义。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】酶抑制剂


[0001]本专利技术涉及作为因子XIIa(FXIIa)抑制剂的酶抑制剂，以及此类抑制剂的药物组合物和用途。

技术介绍

[0002]本专利技术的化合物为因子XIIa(FXIIa)抑制剂且因此具有多种可能的治疗应用，尤其用于治疗涉及因子XIIa抑制的疾病或病状。
[0003]FXIIa为丝氨酸蛋白酶(EC 3.4.21.38)，其来源于由F12基因表达的其酶原前体：因子XII(FXII)。单链FXII具有低水平的酰胺水解活性，与带负电的表面相互作用后，酰胺水解活性增强且已涉及其活化(参见Invanov等人，Blood.2017年3月16日；129(11)：1527
‑
1537.doi：10.1182/blood
‑
2016
‑
10
‑
744110)。FXII蛋白分解裂解成FXIIa重链和轻链使催化活性显著增强。保留其完整重链的FXIIa为αFXIIa。保留其重链的小片段的FXIIa为βFXIIa。αFXIIa和βFXIIa的单独催化活性促成FXIIa的活化和生物化学功能。F12基因的突变和多型性可以改变FXII和FXIIa的裂解。
[0004]FXIIa具有不同于许多其他丝氨酸蛋白酶的独特且特定的结构。举例而言，FXIIa中的Tyr99指向活性位点，从而部分地阻断S2囊袋且赋予其封闭特征。含有Tyr99残基的其他丝氨酸蛋白酶(例如FXa、tPA和FIXa)具有更加敞开的S2囊袋。此外，在若干种胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶中，P4囊袋衬有负责P4驱动活性和相应抑制剂的选择性的「芳族盒」。然而，FXIIa具有不完整的「芳族盒」，导致更加敞开的P4囊袋。参见例如「Crystal structures of the recombinant β
‑
factor XIIa protease with bound Thr
‑
Arg and Pro
‑
Arg substrate mimetics」M.Pathak等人，Acta.Cryst.2019，D75，1
‑
14；「Structures of human plasmaβ
‑
factor XIIa cocrystallized with potent inhibitors」A Dementiev等人，Blood Advances 2018，2(5)，549
‑
558；「Design of Small
‑
Molecule Active
‑
Site Inhibitors of the SlA Family Proteases as Procoagulant and Anticoagulant Drugs」P.M.Fischer，J.Med.Chem.，2018，61(9)，3799
‑
3822；「Assessment of the protein interaction between coagulation factor XII and corn trypsin inhibitor by molecular docking and biochemical validation」B.K.Hamad等人Journal of Thrombosis and Haemostasis，15：1818
‑
1828。
[0005]FXIIa使血浆前激肽释放酶(PK)转化成血浆激肽释放酶(PKa)，从而提供使得FXII至FXIIa的正向反馈活化。FXII、PK和高分子量激肽原(HK)共同代表接触系统。接触系统经由多种机制活化，所述机制包括与带负电表面、带负电分子、展开的蛋白质、人工表面、外来组织(例如生物学移植体，包括生物假体心瓣，和器官/组织移植体)、细菌和生物表面(包括内皮细胞和胞外基质)的相互作用，其介导接触系统组分的组装。另外，接触系统由纤维蛋白溶酶活化，且FXII被其他酶的裂解可以促进其活化。
[0006]接触系统的活化引起激肽释放酶激肽系统(KKS)、补体系统和内在凝固路径的活化(参见https：//www.genome.jp/kegg
‑
bin/show_pathway？map04610)。另外，FXIIa的其他
受质可以同时直接地以及经由PKa(包括蛋白酶活化受体(PAR)、纤维蛋白溶酶原和神经肽Y(NPY))间接地促成FXIIa的生物活性。抑制FXIIa可以由治疗与这些系统、路径、受体和激素相关的疾病和病状来提供临床益处。
[0007]PAR2的PKa活化介导神经炎症且可能导致神经发炎病症，包括多发性硬化症(参见等人，Proc Natl Acad Sci U S A.2019年1月2日；116(1)：271
‑
276.doi：10.1073/pnas.1810020116)。PAR1和PAR2在血管平滑肌细胞上的PKa活化已涉及血管肥大和动脉粥样硬化(参见Abdallah等人，J Biol Chem.2010年11月5；285(45)：35206
‑
15.doi：10.1074/jbc.M110.171769)。FXIIa使纤维蛋白溶酶原活化为纤维蛋白溶酶有助于纤维蛋白溶解(参见Konings等人，Thromb Res.2015年8月；136(2)：474
‑
80.doi：10.1016/j.thromres.2015.06.028)。PKa使NPY以蛋白分解方式裂解且因而改变其对NPY受体的结合(Abid等人，J Biol Chem.2009年9月11日；284(37)：24715
‑
24.doi：10.1074/jbc.M109.035253)。抑制FXIIa可以由治疗由PAR信号传导、NPY代谢和纤维蛋白溶酶原活化引起的疾病和病状来提供临床益处。
[0008]FXIIa介导的KKS活化引起缓激肽(BK)产生，所述缓激肽可以介导例如血管性水肿、疼痛、炎症、血管渗透性过高和血管舒张(参见Kaplan等人，Adv Immunol.2014；121：41
‑
89.doi：10.1016/B978
‑0‑
12
‑
800100
‑
4.00002
‑
7；和Hopp等人，J Neuroinflammation.2017年2月20日；14(1)：39.doi：10.1186/s12974
‑
017
‑
0815
‑
8)。CSL
‑
312(一种抑制FXIIa的抗体)当前在临床试验中用于预防性预防和治疗C1抑制剂缺乏性和正常C1抑制剂遗传性血管性水肿(HAE)两者，所述遗传性血管性水肿引起面部、手、喉、胃肠道和生殖器的间歇性肿大(参见https：//www.clinicaltrial本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】(杂环基)、
‑‑
O
‑
(CH2)1‑4NR13R14、
‑
(CH2)0‑3NR12(CH2)0‑3(杂芳基)、
‑
(CH2)0‑3O(CH2)0‑3(芳基)、
‑
O
‑
(CH2)0‑3(杂环基)和
‑
O
‑
(CH2)0‑3(杂芳基)，以及其中R5为H、烷基和卤素；或其中X和Y为C；其中R4为H、卤素、烷基；其中R5为H或烷基；其中R3为H或卤素；其中R1和R2中的一个为
‑
(CH2)(杂环基)或
‑
N(R12)CO(CH2)0‑3(杂环基)，且R1和R2中的另一个选自H和烷基；其中X为C或N，且Y为C；R1为不存在、H或烷基；R4为H或烷基；R5为H或烷基；其中：(a)R2与R3连同与其键结的碳原子形成苯基或5元或6元含氮杂芳基，其中苯基可任选地经取代，如芳基
b
，且其中所述5元或6元含氮杂芳基可任选地经取代，如杂芳基
b
；或(b)R2和R3独立地选自H和卤素，其中R2或R3中的至少一个为卤素；或(c)R2和R3独立地选自H、芳基
b
和杂芳基
b
，其中R2或R3中的至少一个为芳基
b
或杂芳基
b
；B为以下中的一个：(i)稠合的6，5
‑
或6，6
‑
杂芳族双环，其含有N以及任选地，一或两个独立地选自N、O和S的额外杂原子；其中所述稠合6，5
‑
或6，6
‑
杂芳族双环可任选地经1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、OH、卤素、CN、
‑
COOR13、
‑
CONR13R14、CF3和
‑
NR13R14；其中所述6，5
‑
杂芳族双环可以经由所述6元或5元环连接；(ii)苯基，其可任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、杂芳基、烷氧基、杂环基、OH、卤素、CN、CF3；以及含有1、2或3个独立地选自N和N12中的杂原子的4元、5元、6元或7元含碳杂环，所述杂环可为饱和杂环或具有1或2个双键的不饱和杂环且可任选地经独立地选自以下的取代基单取代或二取代：氧代、烷基、烷氧基、OH、卤素和CF3；或(iii)苯基，其中所述苯基上的两个相邻碳原子由
‑
N＝C
‑
N(R8)
‑
C(＝O)
‑
连接在一起以形成喹唑啉酮或由
‑
CH2‑
N(R8)
‑
C(＝O)
‑
连接在一起以形成异吲哚啉酮；或(iv)杂芳基；或(v)稠合的6，5
‑
或6，6
‑
双环，其含有与非芳族环稠合的芳族环且含有N和任选地，一个或两个独立地选自N、O和S的额外杂原子；其中所述稠合6，5
‑
或6，6
‑
双环可任选地经1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、OH、卤素、CN、
‑
COOR13、
‑
CONR13R14、CF3和
‑
NR13R14；其中所述6，5
‑
双环可经由所述6元或5元环连接；烷氧基为具有1至6个碳原子(C1‑
C6)的直链O连接烃或具有3至6个碳原子(C3‑
C6)的支链O连接烃；烷氧基可任选地经1或2个独立地选自以下的取代基取代：OH、CN、CF3、
‑
N(R12)2和氟；烷基为具有至多10个碳原子(C1‑
C
10
)的直链饱和烃或具有3至10个碳原子(C3‑
C
10
)的支
链饱和烃；烷基可任选地经1或2个独立地选自以下的取代基取代：(C1‑
C6)烷氧基、OH、
‑
NR13R14、
‑
NHCOCH3、
‑
CO(杂环基
b
)、
‑
COOR13、
‑
CONR13R14、CN、CF3、卤素、氧代和杂环基
b
；烷基
b
为具有至多10个碳原子(C1‑
C
10
)的直链饱和烃或具有3至10个碳原子(C3‑
C
10
)的支链饱和烃；烷基可任选地经1或2个独立地选自以下的取代基取代：(C1‑
C6)烷氧基、OH、
‑
N(R12)2、
‑
NHCOCH3、CF3、卤素、氧代、杂环基
b
和环丙烷；亚烷基为具有1至5个碳原子(C1‑
C5)的二价直链饱和烃；亚烷基可任选地经1或2个独立地选自以下的取代基取代：烷基、(C1‑
C6)烷氧基、OH、CN、CF3和卤素；芳基为苯基、联苯基或萘基；芳基可任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、OH、
‑
SO2CH3、卤素、CN、
‑
(CH2)0‑3‑
O
‑
杂芳基
b
、芳基
b
、
‑
O
‑
芳基
b
、
‑
(CH2)0‑3‑
杂环基
b
、
‑
(CH2)1‑3‑
芳基
b
、
‑
(CH2)0‑3‑
杂芳基
b
、
‑
COOR13、
‑
CONR13R14、
‑
(CH2)0‑3‑
NR13R14、OCF3和CF3；或所述芳基上的两个相邻碳环原子可以任选地由亚杂烷基连接以形成非芳族环，所述非芳族环含有5、6或7个环成员；或任选地其中芳基上的两个相邻环原子连接形成5元或6元芳族环，所述芳族环含有1或2个选自N、NR8、S和O的杂原子，可任选地经取代，如杂芳基
b
；芳基
b
为苯基、联苯基或萘基，其可任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、烷氧基、OH、
‑
SO2CH3、N(R12)2、卤素、CN和CF3；或所述芳基上的两个相邻碳环原子可以任选地由亚杂烷基连接以形成含有5、6或7个环成员的非芳族环；环烷基为具有3至6个碳原子(C3‑
C6)的单环饱和烃环；环烷基可任选地经1或2个独立地选自烷基
b
、(C1‑
C6)烷氧基、OH、CN、CF3和卤素的取代基取代；卤素为F、Cl、Br或I；亚杂烷基为具有2至5个碳原子(C2‑
C5)的二价直链饱和烃，其中所述2至5个碳原子中的1或2个经NR8、S或O置换；亚杂烷基可任选地经1或2个独立地选自以下的取代基取代：烷基(C1‑
C6)烷氧基、OH、CN、CF3和卤素；杂芳基为含有1、2、3或4个选自N、NR8、S和O中的环成员的5元或6元含碳芳族环；杂芳基可任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、芳基
b
、OH、OCF3、卤素、杂环基
b
、CN和CF3；杂芳基
b
为含有一个、两个或三个选自N、NR8、S和O中的环成员的5元或6元含碳芳族环；杂芳基
b
可任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、烷氧基、CH2芳基
b
、OH、OCF3、卤素、CN和CF3；杂环基为含有一个、两个或三个选自N、NR8、S、SO、SO2和O中的环成员的4元、5元、6元或7元含碳非芳族环；杂环基可任选地经1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：烷基
b
、烷氧基、OH、OCF3、卤素、氧代、CN、
‑
NR13R14、
‑
O(芳基
b
)、
‑
O(杂芳基
b
)和CF3；或任选地其中杂环基上的两个环原子经由亚烷基连接形成含有5、6或7个环成员的非芳族环；或任选地其中杂环基上的两个相邻环原子连接形成含有1或2个选自N、NR8、S和O中的杂原子的5元或6元芳族环；或任选地其中杂环基上的碳环原子经亚杂烷基取代，使得杂环基上的碳环原子连同该亚杂烷基形成与环杂环基螺接的杂环基
b
；杂环基
b
为含有一个、两个或三个选自N、NR12、S、SO、SO2和O中的环成员的4元、5元、6元或7元含碳非芳族环；杂环基
b
可任选地经1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、烷氧基、OH、OCF3、卤素、氧代、CN和CF3；R13和R14独立地选自H、
‑
SO2CH3、烷基
b
、杂芳基
b
和环烷基；或R13与R14连同其所连接的
氮原子形成4元、5元、6元或7元含碳杂环，所述杂环任选地含有选自N、NR8、S、SO、SO2和O的额外杂原子，其可为饱和杂环或具有1或2个双键的不饱和杂环且任选地可以经独立地选自以下的取代基单取代或二取代：氧代、烷基
b
、烷氧基、OH、卤素、
‑
SO2CH3和CF3；或R13与R14连同其所连接的氮原子形成与芳基
b
或杂芳基
b
稠合的5元或6元含碳杂环；R8独立地选自H、
‑
SO2CH3、烷基
b
、
‑
(CH2)0‑3芳基
b
、
‑
(CH2)0‑3杂芳基
b
、
‑
(CH2)0‑3环烷基和
‑
(CH2)0‑3杂环基
b
；或R8为含有1、2或3个独立地选自N、N12、S、SO、SO2和O中的杂原子的4元、5元、6元或7元含碳杂环，所述杂环可为饱和杂环或具有1或2个双键的不饱和杂环且任选地可以经独立地选自以下的取代基单取代或二取代：氧代、烷基
b
、烷氧基、OH、卤素、
‑
SO2CH3和CF3；R12独立地选自H、
‑
SO2CH3、甲基、乙基、丙基、异丙基和环烷基；及其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物。2.根据权利要求1所述的式(I)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，其中A为式(II)的6元杂芳基，其中X和Y独立地选自C和N，其中X或Y中的至少一个为N；其中R5选自
‑
NR12(CH2)0‑3(杂环基)、
‑
NR12(CH2)0‑3(杂芳基)、
‑
NR12(CH2)0‑3(芳基)、
‑
NR13R14、
‑
O(CH2)0‑3(芳基)、
‑
O(CH2)0‑3(杂环基)、
‑
O
‑
(CH2)1‑4NR13R14，和
...

【专利技术属性】
技术研发人员：丽贝卡，
申请(专利权)人：卡尔维斯塔制药有限公司，
类型：发明
国别省市：