酶抑制剂制造技术

本发明专利技术提供一种式(I)的化合物，包含这样的化合物的组合物；这样的化合物在疗法中的用途；和使用这样的化合物治疗患者的方法；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10如本文所定义。义。义。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】酶抑制剂


[0001]本专利技术涉及作为因子XIIa(FXIIa)的抑制剂的酶抑制剂，和涉及这样的抑制剂的药物组合物和用途。

技术介绍

[0002]本专利技术的化合物为因子XIIa(FXIIa)的抑制剂且因此具有多种可能的治疗应用，尤其用于治疗牵涉因子XIIa抑制的疾病或病况。
[0003]FXIIa为丝氨酸蛋白酶(EC 3.4.21.38)，其衍生自由F12基因表达的其酶原前体：因子XII(FXII)。单链FXII具有低水平的酰胺水解活性，其在与带负电表面相互作用之后增大，并已牵涉其活化(参见Invanov等人,Blood.2017年3月16日；129(11):1527
‑
1537.doi:10.1182/blood
‑
2016
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10
‑
744110)。FXII蛋白分解裂解成FXIIa重链和轻链使催化活性显著增强。保留其完整重链的FXIIa为αFXIIa。保留其重链的小片段的FXIIa为βFXIIa。αFXIIa和βFXIIa的单独催化活性促进FXIIa的活化和生物化学功能。F12基因的突变和多态性可改变FXII和FXIIa的裂解。
[0004]FXIIa具有不同于许多其他丝氨酸蛋白酶的独特且特定的结构。举例而言，FXIIa中的Tyr99指向活性位点，从而部分地阻断S2囊袋且赋予其封闭特征。含有Tyr99残基的其他丝氨酸蛋白酶(例如FXa、tPA和FIXa)具有较敞开的S2囊袋。此外，在若干种胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶中，P4囊袋内衬有负责P4驱动活性和对应抑制剂的选择性的“芳族盒”。然而，FXIIa具有不完整的“芳族盒”，产生更敞开的P4囊袋。参见例如，“Crystal structures of the recombinantβ
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factor XIIa protease with bound Thr
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Arg and Pro
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Arg substrate mimetics”M.Pathak等人,Acta.Cryst.2019,D75,1
‑
14；“Structures of human plasmaβ
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factor XIIa cocrystallized with potent inhibitors”A Dementiev等人,Blood Advances 2018,2(5),549
‑
558；“Design of Small
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Molecule Active
‑
Site Inhibitors of the S1A Family Proteases as Procoagulant and Anticoagulant Drugs”P.M.Fischer,J.Med.Chem.,2018,61(9),3799
‑
3822；“Assessment of the protein interaction between coagulation factor XII and corn trypsin inhibitor by molecular docking and biochemical validation”B.K.Hamad等人Journal of Thrombosis and Haemostasis,15:1818
‑
1828。
[0005]FXIIa将血浆前激肽释放酶(PK)转化为血浆激肽释放酶(PKa)，其提供FXII至FXIIa的阳性反馈活化。FXII、PK和高分子量激肽原(HK)一起表示接触系统。接触系统经由多种机制活化，包括与带负电表面、带负电分子、未折叠蛋白质、人工表面、外来组织(例如生物学移植体，包括生物假体心瓣，和器官/组织移植体)、细菌和生物表面(包括内皮细胞和胞外基质)的相互作用，其介导接触系统组件的组装。另外，接触系统通过纤溶酶活化，并且FXI通过其他酶的裂解可以促进其活化。
[0006]接触系统的活化引起激肽释放酶激肽系统(KKS)、补体系统和内在凝固路径的活化(参见https://www.genome.jp/kegg
‑
bin/show_pathway？map04610)。另外，FXIIa的其他
底物可以直接地以及经由PKa(包括蛋白酶活化受体(PAR)、纤溶酶原和神经肽Y(NPY))间接地促成FXIIa的生物活性。抑制FXIIa可通过治疗与这些系统、路径、受体和激素相关的疾病和病况来提供临床益处。
[0007]PKa活化PAR2介导神经炎症且可能导致神经炎性病症，包括多发性硬化症(参见等人,Proc Natl Acad Sci U S A.2019年1月2日；116(1):271
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276.doi:10.1073/pnas.1810020116)。PKa使血管平滑肌细胞上的PAR1和PAR2活化已牵涉到血管肥大和动脉粥样硬化(参见Abdallah等人,J Biol Chem.2010年11月5日；285(45):35206
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15.doi:10.1074/jbc.M110.171769)。FXIIa使纤溶酶原活化为纤溶酶促进纤维蛋白溶解(参见Konings等人,Thromb Res.2015年8月；136(2):474
‑
80.doi:10.1016/j.thromres.2015.06.028)。PKa使NPY以蛋白分解方式裂解且由此改变其对NPY受体的结合(Abid等人,J Biol Chem.2009年9月11日；284(37):24715
‑
24.doi:10.1074/jbc.M109.035253)。抑制FXIIa可通过治疗由PAR信号传导、NPY代谢和纤溶酶原活化引起的疾病和病况来提供临床益处。
[0008]FXIIa介导KKS活化引起缓激肽(BK)产生，该缓激肽可介导例如血管性水肿、疼痛、炎症、血管通透性过高和血管舒张(参见Kaplan等人,Adv Immunol.2014；121:41
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89.doi:10.1016/B978
‑0‑
12
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800100
‑
4.00002
‑
7；和Hopp等人,J Neuroinflammation.2017年2月20日；14(1):39.doi:10.1186/s12974
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017
‑
0815
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8)。CSL
‑
312(一种抑制FXIIa的抗体)当前在临床试验中用于防治性预防和治疗C1抑制因子缺乏性和正常C1抑制因子遗传性血管性水肿(HAE)，该遗传性血管性水肿引起面部、手、喉、胃肠道和生殖器发生间歇性肿大(参见https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03712228)本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物，其中：W、X、Y和Z独立地选自C和N，使得含有W、X、Y和Z的环选自苯、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪和三嗪；R1、R4和R5独立地不存在或独立地选自H、烷基、烷氧基、
‑
CF3、
‑
OH、
‑
CN、卤素、
‑
COOR12和
‑
CONR14R15；当X为C时，R2和R3中的一者为
‑
L
‑
V
‑
R13，并且R2和R3中的另一者选自H、烷基、烷氧基、
‑
CF3、
‑
OH、
‑
CN、卤素、
‑
COOR12和
‑
CONR14R15；或当X为N时，R2为
‑
L
‑
V
‑
R13，并且R3不存在；R6、R7、R8、R9和R10独立地选自H、烷基、烷氧基、
‑
CF3、
‑
OH、
‑
CN、卤素、
‑
COOR12和
‑
CONR14R15；L选自键、亚烷基和
‑
C(O)
‑
；V不存在，或选自O和NR12；R12选自H和烷基
b
；R13为(CH2)0‑3(杂环基)；烷基为具有至多4个碳原子(C1‑
C4)的直链饱和烃或3或4个碳原子(C3‑
C4)的支链饱和烃；烷基可任选地经1或2个独立地选自以下各项的取代基取代：(C1‑
C3)烷氧基、
‑
OH、
‑
CN、
‑
NR14R15、
‑
NHCOCH3、卤素、
‑
COOR12和
‑
CONR14R15；烷基
b
为具有至多4个碳原子(C1‑
C4)的直链饱和烃或3或4个碳原子(C3‑
C4)的支链饱和烃；烷基
b
可任选地经1或2个独立地选自以下各项的取代基取代：
‑
OH、
‑
CN、
‑
NHCOCH3和卤素；亚烷基为具有1至4个碳原子(C1‑
C4)的二价直链饱和烃或具有3至4个碳原子(C3‑
C4)的支链二价饱和烃；烷氧基为1至3个碳原子(C1‑
C3)的直链的O
‑
连接的烃或3至4个碳原子(C3‑
C4)的支链的O
‑
连接的烃；烷氧基可任选地经1或2个独立地选自以下各项的取代基取代：
‑
OH、
‑
CN、
‑
CF3、
‑
N(R12)2和氟；卤素为F、Cl、Br或I；杂环基为4、5或6元含碳非芳环，其含有一个或两个选自N、NR16和O的环成员；杂环基可
任选地经1、2、3或4个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基、烷氧基、氧代、
‑
CF3、
‑
OH、
‑
CN、卤素、
‑
COOR12和
‑
CONR14R15；R14和R15独立地选自H和烷基
b
；R16选自H和烷基；及其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物。2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋或非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，其中W、X、Y和Z独立地选自C和N，使得含有W、X、Y和Z的环选自苯、吡啶和哒嗪。3.根据权利要求1或权利要求2所述的式(I)的化合物或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋或非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，其中W、X、Y和Z独立地选自C和N，使得含有W、X、Y和Z的环选自苯。4.根据权利要求1或权利要求2所述的式(I)的化合物或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋或非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，其中W、X、Y和Z独立地选自C和N，使得含有W、X、Y和Z的环选自吡啶。5.根据权利要求1或权利要求2所述的式(I)的化合物或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋或非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，其中W、X、Y和Z独立地选自C和N，使得含有W、X、Y和Z的环选自吡嗪。6.根据权利要求3所述的式(I)的化合物或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋或非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，其中R1、R4和R5为H。7.根据权利要求4所述的式(I)的化合物或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋或非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，其中R1、R4和R5中的一者不存在且其他两者为H。8.根据权利要求5所述的式(I)的化合物或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋或非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，其中R1、R4和R5中的两者不存在且另一者为H。9.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋或非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，其中X为C。10.根据权利要求9所述的式(I)的化合物或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋或非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，其中R2选自H、烷基、烷氧基、
‑
CF3、
‑
OH、
‑
C...

【专利技术属性】
技术研发人员：汉娜，
申请(专利权)人：卡尔维斯塔制药有限公司，
类型：发明
国别省市：