取代的杂芳基化合物及其组合物和用途制造技术

本发明专利技术提供了一类取代的杂芳基化合物及其组合物和它们的用途。所述的化合物为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药。本发明专利技术还提供了包含所述化合物的药物组合物，所述的化合物和药物组合物可以调节JAK激酶的活性，用于预防、处理、治疗和减轻JAK激酶介导的疾病或紊乱。

【技术实现步骤摘要】
取代的杂芳基化合物及其组合物和用途专利
本专利技术属于药物领域，具体涉及一类作为激酶活性抑制剂的新化合物、制备它们的方法、包含所述化合物的药物组合物以及所述化合物及其药物组合物在治疗多种不同疾病中的应用。更具体地说，本专利技术所述的化合物可以作为JAK激酶家族(包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2)的活性或功能的抑制剂。专利技术背景细胞因子为低分子量的多肽或糖蛋白，其实质上刺激各种细胞类型的生物学反应。细胞因子不仅对正常细胞分化、增殖、激活和免疫调节起着至关重要的作用，也可刺激恶性细胞的生长，引发免疫介导的疾病。免疫调节细胞因子包含大约60个主要类型，其均作用于I型和II型细胞因子受体。药学上靶向这些细胞因子和细胞因子受体可用于治疗免疫相关疾病、皮肤病、骨髓增生性疾病、癌症、及其它疾病。(O'Sullivanetal.,Mol.Immunol,2007,44:2497；MurrayJ.,Immunol.,2007,178:2623)随着分子生物学的进步，现在可清楚地知道大量的细胞因子控制着造血干细胞的生长和分化，并协调着免疫应答的各个方面。与I型和II型细胞因子受体结合的细胞因子家族包括白介素，干扰素，集落刺激因子，和常见激素如促红细胞生成素、催乳素和生长激素。细胞因子与它的细胞表面受体结合启动细胞内的信号级联，将细胞外信号传导至细胞核，最终导致基因表达的改变。该通路涉及蛋白酪氨酸激酶中的Janus激酶家族(JAKs)和信号转导与转录活化因子(STATs)。(“Jakinibs:ANewClassofKinaseInhibitorsinCancerandAutoimmuneDisease.”CurrOpinPharmacol.,2012August；12(4):464–470)Janus激酶(JAK)是一个细胞内的非受体型酪氨酸激酶家族，通过转JAK-STAT通路，转导细胞因子介导的信号。JAK家族在细胞因子依赖的增殖调节和涉及免疫应答的细胞功能中发挥着重要的作用。细胞因子与它们的受体结合，引起受体二聚，这样能促使JAKs相互磷酸化，也能促使细胞因子受体内特异性酪氨酸基序磷酸化。识别这些磷酸化基序的STATs被聚集到受体上，然后在JAK依赖的酪氨酸磷酸化过程中被活化。由于活化，STATs与受体解离，二聚，并移位到细胞核，与特定的DNA位点结合，并改变转录。目前，存在四种已知的哺乳动物JAK家族成员：JAK1(Janus激酶-1)，JAK2(Janus激酶-2)，JAK3(Janus激酶，白细胞；JAKL；L-JAK和Janus激酶-3)和TYK2(蛋白酪氨酸激酶2)。JAK1，JAK2和TYK2是泛表达的，而JAK3被报道优先在自然杀伤(NK)细胞中表达，而不在其它的T细胞中表达(“BiologyandsignificanceoftheJAK/STATsignalingpathways.”GrowthFactors,April2012；30(2):88)。JAK1对某些I型和II型细胞因子的信号转导是必要的。它与I型细胞因子受体的γ公共链(γc)相互作用，诱导IL-2受体家族，IL-4受体家族，gp130受体家族发出信号。它对I型(IFN-α/β)和II型(IFN-γ)干扰素的信号，以及通过II型细胞因子受体的IL-10家族成员的信号转导也很重要。遗传和生物学研究显示，JAK1在功能上和生理上与I型干扰素(例如，IFNalpha)、II型干扰素(例如，IFNgamma)、IL-2和IL-6细胞因子受体复合物相关。更进一步地，对来源于JAK1敲除小鼠的组织的表征证明了该激酶在IFN，IL-IO，IL-2/IL-4和IL-6通路中的关键作用。癌症细胞中的JAK1表达能促使个体细胞萎缩，潜在地使它们逃离肿瘤，转移至身体的其他部位。通过JAK1转导信号的细胞因子，其水平的提高牵涉到大量的免疫和炎症疾病。JAK1或JAK家族激酶抑制剂可用于调节或治疗这些疾病(Kisselevaetal.,Gene,2002,285:1-24；Levyetal.,Nat.Rev.Mol.CellBiol.,2005,3:651-662)。靶向IL-6通路的人源单克隆抗体(托珠单抗Tocilizumab)被欧盟委员会批准用于治疗中度至重度类风湿性关节炎(Scheineckeretal.,Nat.Rev.DrugDiscov.,2009,8:273-274)。JAK2与II型细胞因子受体家族(例如干扰素受体)、GM-CSF受体家族、gp130受体家族成员的信号转导有关联。JAK2信号在催乳素受体的下游被激活。研究表明在骨髓增生性疾病例如真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和特发性骨髓纤维化等疾病中，普遍存在获得性激活的JAK2突变(JAK2V617F)。突变的JAK2蛋白能够在没有细胞因子刺激的情况下活化下游信号，导致自发增长和/或对细胞因子的超敏反应，其被认为对这些疾病的过程起着促进的作用。导致JAK2功能失调的更多突变或易位可见于对其他恶性肿瘤的描述中(IhleJ.N.andGillilandD.G.,Curr.Opin.Genet.Dev.,2007,17:8；SayyahJ.andSayeskiP.P.,Curr.Oncol.Rep.,2009,11:117)。JAK2抑制剂已经被描述为对增殖性疾病有作用(Santosetal,Blood,2010,115:1131；BarosiG.andRostiV.,Curr.Opin.Hematol,2009,16:129,AtallahE.andVersotvsekS.,Exp.Rev.AnticancerTher.,2009,9:663)。JAK3仅与存在于IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21细胞因子受体复合物中的公共γ细胞因子受体链相关。JAK3主要在免疫细胞中表达，并通过白介素受体的酪氨酸磷酸化活化，转导信号。由于JAK3多限于在造血干细胞表达，相对于其他JAKs，它在细胞因子信号转导中的作用更加严格。JAK3的突变会导致重症联合免疫缺陷(SCID)(O'Sheaetal.,Cell,2002,109(suppl.):S121-S131)。基于其在调节淋巴细胞中的作用，靶向JAK3和JAK3介导的通路已被用于治疗免疫抑制适应症(例如，移植排斥和类风湿性关节炎)(Baslundetal.,Arthritis&Rheumatism,2005,52:2686-2692；Changelianetal.,Science,2003,302:875-878)。TYK2与IFN-α，IL-6，IL-10和IL-12信号转导相关。生物化学研究和基因敲除小鼠揭示了TYK2在免疫方面的重要作用。TYK2缺陷小鼠能生长繁殖，但表现出多种免疫缺陷，主要是对感染存在高敏感性和在肿瘤监视方面存在缺陷。相反的，抑制TYK2可提高抵抗过敏、自体免疫和炎性疾病的能力。特别地，靶向TYK2似乎成为治疗IL-12-，IL-23-或I型IFN-介导的疾病的创新策略。所述疾病包括但不限于类风湿性关节炎，多发性硬化症，狼疮，银屑病，银屑病性关节炎，炎症性肠病，葡萄膜炎，结节病，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，其中，Z为C7‑C12螺双环烷基、C7‑C12稠合双环烷基、7‑12个原子组成的螺杂双环基或7‑12个原子组成的稠合杂双环烷基，其中，Z任选地被1、2、3、4或5个R2基团所取代；Z1为H、C1‑C12烷基、C3‑C12环烷基或3‑12个原子组成的杂环基，其中，所述各C1‑C12烷基、C3‑C12环烷基和3‑12个原子组成的杂环基独立任选地被1、2、3、4或5个R3基团所取代；A为吡唑基、咪唑基、吲唑基或吡唑并吡啶基，其中，A任选地被1、2、3、4或5个R4基团所取代；W为CH或N；各R1独立地为H、F、Cl、Br、I、NO2、N3、CN、C1‑C12烷基、C1‑C12卤代烷基、C1‑C12烷氧基、C2‑C12烯基、C2‑C12炔基、C3‑C12环烷基、3‑12个原子组成的杂环基、C6‑C12芳基、5‑12个原子组成的杂芳基、‑(CR6R7)n‑ORc、‑(CR6R7)n‑NRaRb、‑(CR6R7)nC(＝O)R5、‑OC(＝O)R5、‑O(CR6R7)n‑R5、‑N(Rc)C(＝O)R5、‑(CR6R7)nC(＝O)ORc、‑(CR6R7)nC(＝O)NRaRb、‑C(＝NRc)NRaRb、‑N(Rc)C(＝O)NRaRb、‑S(＝O)mR5、‑N(Rc)S(＝O)2R5或‑S(＝O)2NRaRb，其中，所述各C1‑C12烷基、C1‑C12卤代烷基、C1‑C12烷氧基、C2‑C12烯基、C2‑C12炔基、C3‑C12环烷基、3‑12个原子组成的杂环基、C6‑C12芳基和5‑12个原子组成的杂芳基独立任选地被1、2、3、4或5个R8基团所取代；各R2、R3和R4分别独立地为H、F、Cl、Br、I、NO2、CN、N3、OH、NH2、‑C(＝O)CH2CN、‑NHC(＝O)CH2CN、‑N(CH3)C(＝O)CH2CN、C1‑C12烷基、C1‑C12卤代烷基、C1‑C12烷氧基、C1‑C12烷氨基、C2‑C12烯基、C2‑C12炔基、C3‑C12环烷基、C6‑C12芳基、3‑12个原子组成的杂环基、5‑12个原子组成的杂芳基、‑(CR6R7)n‑ORc、‑(CR6R7)n‑NRaRb、‑(CR6R7)nC(＝O)R5、‑OC(＝O)R5、‑O(CR6R7)n‑R5、‑N(Rc)C(＝O)R5、‑(CR6R7)nC(＝O)ORc、‑O(CR6R7)n‑ORc、‑(CR6R7)nC(＝O)NRaRb、‑C(＝NRc)NRaRb、‑N(Rc)C(＝O)NRaRb、‑N(Rc)S(＝O)mR5、‑S(＝O)mR5或‑S(＝O)2NRaRb，或者两个相邻的R2，和与它们相连的原子一起，形成C3‑C12环烷基或3‑12个原子组成的杂环烷基基团，其中，所述各C1‑C12烷基、‑C(＝O)CH2CN、‑NHC(＝O)CH2CN、‑N(CH3)C(＝O)CH2CN、C1‑C12卤代烷基、C1‑C12烷氧基、C1‑C12烷氨基、C2‑C12烯基、C2‑C12炔基、C3‑C12环烷基、C6‑C12芳基、3‑12个原子组成的杂环基、5‑12个原子组成的杂芳基和3‑12个原子组成的杂环烷基基团独立任选地被1、2、3、4或5个R8基团所取代；各R5分别独立地为H、C1‑C12烷基、C1‑C12卤代烷基、C1‑C12烷氧基、C1‑C12烷氨基、C2‑C12烯基、C2‑C12炔基、C3‑C12环烷基、‑(C1‑C4亚烷基)‑(C3‑C12环烷基)、C6‑C12芳基、3‑12个原子组成的杂环基或5‑12个原子组成的杂芳基，其中，所述各C1‑C12烷基、C1‑C12卤代烷基、C1‑C12烷氧基、C1‑C12烷氨基、C2‑C12烯基、C2‑C12炔基、C3‑C12环烷基、‑(C1‑C4亚烷基)‑(C3‑C12环烷基)、C6‑C12芳基、3‑12个原子组成的杂环基和5‑12个原子组成的杂芳基独立任选地被1、2、3、4或5个R8基团所取代；各R6和R7分别独立地为H、F、Cl、Br、I、NO2、N3、CN、C1‑C12烷基、C2‑C12烯基、C2‑C12炔基、C3‑C12环烷基、C6‑C12芳基、3‑12个原子组成的杂环基或5‑12个原子组成的杂芳基，或者R6、R7，和与它们相连的碳原子一起，形成C3‑C12环烷基、C6‑C12芳基、3‑12个原子组成的杂环基或5‑12个原子组成的杂芳基基团，其中，所述各C1‑C12烷基、C2‑C12烯基、C2‑C12炔基、C3‑C12环烷基、C6‑C12芳基、3‑12个原子组成的杂环基和5‑12个原子组成的杂芳基独立任选地被1、2、3、4或5个R8基团所取代；各R8独立地为F、Cl、Br、I、CN...

【技术特征摘要】
2014.08.07 CN 201410387043X1.一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的药学上可接受的盐，其中，Z为其中，式(Z-55)～(Z-61)所示的各子结构任选地被1、2或3个R2基团所取代；Z1为H或C1-C6烷基；A为其中，式(H)、(I)或(J)所示的各子结构独立任选地被1、2或3个R4基团所取代；W为CH或N；各R1独立地为H、F、Cl、Br、I、NO2、N3、CN、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；各R2和R4分别独立地为H、F、Cl、Br、I、NO2、CN、N3、OH、NH2、-C(＝O)CH2CN、-NHC(＝O)CH2CN、-N(CH3)C(＝O)CH2CN、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；q为1、2、3、4或5。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，Z1为H、甲基、乙基、正丙基或异丙基。3.根据权利要求1所述的化合物，其中，各R2和R4分别独立地为H、F、Cl、Br、CN、N3、NO2、甲基、乙基、正丙基、异丙基或C1-C4卤代烷基。4.根据权利要求1所述的化合物，其中，A为5.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物为下列所示之一的化合物或者下列所示之一的化合物的药学...

【专利技术属性】
技术研发人员：习宁，李敏雄，王婷瑾，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，加拓科学公司，
类型：发明
国别省市：广东;44