一种合成达卡他韦中间体的新方法技术

本发明专利技术提供了一种合成达卡他韦中间体的新方法，具体地，本发明专利技术提供了一种如式1的化合物的制备方法，所述的方法以联苯和卤代酰氯作为起始原料，避免了成本高的反应原料的使用，制备方法简单，安全性好，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物中间体制备领域，具体而言，本专利技术提供了一种达卡他韦中间体 的制备方法。
技术介绍
达卡他韦（Daclatasvir)是BM Squibb公司开发的丙肝治疗药物，已分别在美国、 欧洲及日本上市，本品与索非布韦（Sofosbuvir) 口服联用在临床上的丙肝治愈率可大于 90%，已被WHO列入最重要的必须基本治疗药物名单，具有很好的治疗效果和市场前景。 目前本领域已知的制备达卡他韦（Daclatasvir)的方法中，式I化合物是最重要、 最经济的中间体，因此为了工业化生产达卡他韦，本领域需要一种能够高效率地合成式I 化合物的方法。 US20100158862A1报道了如下的制备方法： 此法合成步骤较多，而且2次用到昂贵的Pd催化剂，致使原材料成本很高；而且成 品有重金属污染的可能，制备合格的API需要繁琐的除Pd步骤。 US8629171B2 报道 了以下方法： 本法较前法有较大进步，但本法中化合物10仍需单独制备，步骤较多，致使原材 料成本上升；同时用到较贵且安全性较差的液溴，需要做好劳动保护，同时安装安全防护设 备并制定安全预案。 综上所述，本领域尚缺乏一种能够低成本，高效率，环境友好地制备达卡他韦的方 法。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种能够低成本，高效率，环境友好地制备达卡他韦的方法。 本专利技术的第一方面，提供了一种如式1的化合物的制备方法， 所述方法包括以下步骤： i)在催化剂作用下，式II化合物与式III化合物反应，制得式IV化合物； ii)式IV化合物与式V化合物反应，制得式VI化合物； iii)式VI化合物与铵盐进行环合反应，制得式I化合物； 其中： XpX2各自独立地选自下组：Cl、Br、I ; 乂3选自下组：H、NH4、碱金属、碱土金属，优选H、NH4及碱金属； 札选自下组：R 20C0-、Cbz-、Bn-及R3C0-，其中私为C1-C4的烷基，R 3为H或者C1-C4 的烷基；优选r2〇co-。 在另一优选例中，在所述的步骤i)中，所述的催化剂选自下组:A1Z3、BZ3或其与 Et20的络合物、FeZ3、ZnZ2、TiZ4、H2S04、HF、多聚磷酸、磺酸型离子交换树脂，或 其中私为H或者C1-C4的烷基；或者是以上催化剂的任意组合；其中Z为F、Cl、Br、I。 在另一优选例中，在所述的步骤i)中，所述的催化剂为A1Z3;其中Z为F、Cl、Br、 1〇 在另一优选例中，所述的R20C0-为Boc-。 在另一优选例中，所述的环合试剂为铵盐，且所述的铵盐选自下组：甲酸铵、醋酸 铵、氯化铵、硫酸铵、硫酸氢铵、硝酸铵、碳酸铵、碳酸氢铵、尿素，或其组合；优选甲酸铵、醋 酸铵，或碳酸氢铵。 本专利技术的第二方面，提供了一种式IV化合物的制备方法，所述方法包括步骤： i)在催化剂作用下，式II化合物与式III化合物反应，制得式IV化合物； 丹卞， XpX2各自独立地选自下组：Cl、Br、I。 在另一优选例中，在所述的步骤i)中，所述的催化剂选自下组：A1Z。、或其与 Et20的络合物、FeZ3、ZnZ2、TiZ4、H2S04、HF、多聚磷酸、磺酸型离子交换树脂，g !，其中私为H，或者C1-C4的烷基；或者是以上催化剂的任意组合；其中Z为F、Cl、Br、I。 在另一优选例中，在所述的步骤i)中，所述的催化剂为A1Z3;其中Z为F、Cl、Br、 1〇 本专利技术的第三方面，提供了一种如式I所示的化合物的制备方法， 所述方法包括以下步骤： i)在催化剂作用下，式II化合物与式III化合物反应，制得式IV化合物；和 用所述的式IV化合物制备式I化合物； XpX2各自独立地选自下组：Cl、Br、I。 本专利技术的第四方面，提供了一种达卡他韦的制备方法，所述方法包括步骤： i)在催化剂作用下，式II化合物与式III化合物反应，制得式IV化合物；和 用所述的式IV化合物制备达卡他韦； 其中，XpX2各自独立地选自下组：Cl、Br、I。 在另一优选例中，所述的方法还包括步骤： ii)式IV化合物与式V化合物反应，制得式VI化合物； iii)式VI化合物与铵盐进行环合反应，制得式I化合物； 和 用所述的式I化合物制备达卡他韦； 其中： XpX2各自独立地选自下组：Cl、Br、I ; 乂3选自下组：H、NH 4、碱金属、碱土金属，优选H、順4及碱金属； 札为：R20C0-、Cbz-、Bn 及 R3C0-，其中 R#C1-C4 的烷基，R3为 H 或者 C1-C4 的烷 基；优选r2〇co-。 应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文（如实施例）中具 体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在 此不再一一累述。【具体实施方式】 本专利技术人经过长期而深入的研究，得到了一种制备达卡他韦中间体式I化合物的 方法，所述的方法与现有技术相比，避免了昂贵原料的使用，且操作简单，安全性好，具有很 好的工业应用价值。基于上述发现，专利技术人完成了本专利技术。 达卡他韦中间体的制备 本专利技术提供了一种达卡他韦中间体，即式1所示的化合物的制备方法， 所述的方法包括以下步骤： i)在催化剂作用下，式II化合物与式III化合物反应，制得式IV化合物；和 用所述的式IV化合物制备式I化合物；其中，所述的制备可以是参考本领域现有 方法制备，或由本领域技术人员根据本领域公知常识进行设计。 Xi、X2各自独立地选自下组：Cl、Br、I。 更优选地，所述的方法包括以下步骤： i)在催化剂作用下，式II化合物与式III化合物反应，制得式IV化合物； ii)式IV化合物与式V化合物反应，制得式VI化合物； 「00771 iii)式VI化合物与铵盐进行环合反应，制得式I化合物；其中： XpX2各自独立地选自下组：Cl、Br、I ; X3选自下组：H、NH4、碱金属、碱土金属，优选H、NH4及碱金属； 札为：R 20C0-、Cbz-、Bn及R3C0-，其中私为C1-C4的烷基，R3为H或者C1-C4的烷 基；优选r2〇co-。 在另一优选例中，在所述的步骤i)中，所述的催化剂选自下组:A1Z 3、BZ3或其与 Et20的络合物、FeZ3、ZnZ2、TiZ 4、H2S04、HF、多聚磷酸、磺酸型离子交换树脂，或其中私为H或者C1-C4的烷基；或者是以上催化剂的任意组合；Z为Cl、Br或I。 在另一优选例中，在所述的步骤i)中，所述的催化剂为A1Z3;其中Z为Cl、Br、I。 在另一优选例中，在所述的步骤i)中，所述的催化剂与式II化合物的摩尔比为 2. 0:1. 0-15. 0:1. 0〇 在另一优选例中，在所述的步骤i)中，所述的反应在选自下组的溶剂中进行：二 氯甲烷，氯仿、1，2-二氯乙烷，氯苯、二氯苯、三氟甲基苯、氟利昂、庚烷、乙醚，甲基叔丁基 醚，DMF，DMA，DMSO, DMI、甲基吡咯烷酮、甲酰胺、二硫化碳，乙二醇二甲醚，硝基苯或其组合。 在另一优选例中，在所述的步骤i)中，所述的式II化合物和式III化合物的摩尔 比为 1:1. 0-20 (优选为 1:1. 0-5. 0)。 在另一优选例中，在所述的步骤i)中，所述的反应温度为-40°C -140°C。 在另一优本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式1的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：i)在催化剂作用下，式II化合物与式III化合物反应，制得式IV化合物；ii)式IV化合物与式V化合物反应，制得式VI化合物；iii)式VI化合物与环合试剂进行环合反应，制得式I化合物；其中：X1、X2各自独立地选自下组：Cl、Br、I；X3选自下组：H+、NH4+、碱金属、碱土金属，优选H+、NH4+及碱金属；R1选自下组：R2OCO‑、Cbz‑、Bn‑及R3CO‑，其中R2为C1‑C4的烷基，R3为H或者C1‑C4的烷基；优选R2OCO‑。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：黄成军，任毅，王琼，李巍，朱燕燕，傅绍军，魏哲文，富刚，
申请(专利权)人：上海众强药业有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31