本发明专利技术涉及盐酸达卡他韦的二水合物及其制备方法，所述盐酸达卡他韦二水合物，其X‑射线粉末衍射图中，在衍射角(2θ)＝9.574，11.901，13.188，18.603，20.865，22.608，23.362，24.733，25.201，26.879，27.034,29.101,30.410,33.480,35.221处有特征吸收峰，本发明专利技术还提供了该二水合物的制备方法和用途。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化合物的制备领域，具体涉及盐酸达卡他韦二水合物及其制备方法。
技术介绍
盐酸达卡他韦，英文名：Daclatasvir dihydrochloride，化学名为((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯二盐酸盐，分子式：C40H52Cl2N8O6，分子量：811.80，化学结构式为下式(Ⅰ)：百时美施贵宝公司的丙肝新药盐酸达卡他韦是欧盟、日本批准的首个强效的NS5A复制复合体抑制剂，主要联合其他药物，用于所有1、2、3、4基因型慢性丙型肝炎(HCV)成人感染者的治疗。此外盐酸达卡他韦治疗丙型肝炎的安全性，已在横跨各种不同群体中得到证明，包括老年患者、伴有晚期肝病群体、肝移植后受者群体及HIV/HCV共感染群体。盐酸达卡他韦是通过基因学的方法发现的具有直接抗病毒作用的首个用于丙肝临床试验的一种NS5A复制复合物抑制剂。在第46届欧洲肝病研究学会年会上，公布了盐酸达卡他韦的一项II期临床试验结果显示：对于基因I型的慢性丙肝患者，在使用盐酸达卡他韦联合聚乙二醇干扰素a和利巴韦林结束一个疗程的治疗，12周后的持续病毒学应答率可高达92％。与吉利德公司研制的抗丙肝药物索菲布韦联用，治愈率可达100％。国际专利申请WO2009020828公开了合成方法及晶型。同时，百时美施贵宝公司在中国申请了盐酸达卡他韦的晶型专利CN101778840B及合成方法专利CN200880102448.7。本专利技术在研究盐酸达卡他韦结晶的过程中，意外的发现其二水合物具有优良的理化性质，同时更重要的是，本专利技术的盐酸达卡他韦二水合物新晶型流动性良好，可不经制粒、添加适量赋形剂后，直接用于胶囊灌装，。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种盐酸达卡他韦的水合物。所述的水合物为二水合物。所述的二水合物为晶型结构。所述的二水合物晶型X射线粉末衍射图的特征峰以2θ(±0.2°)表示位于9.574，11.901，13.188，18.603，20.865，22.608，23.362，24.733，25.201，26.879，27.034,29.101,30.410,33.480,35.221。本专利技术的另一目的在于提供一种盐酸达卡他韦水合物的制备方法，该方法工艺简单，室温条件下就可实现。本专利技术的目的通过下述技术方案实现：盐酸达卡他韦二水合物，是下式(Ⅱ)所示的化合物：其X射线粉末衍射的特征峰具体如下表所示：一种盐酸达卡他韦二水合物的制备方法，包括如下步骤：将盐酸达卡他韦加入到有机溶剂与水体积比为8～12:1的混合溶剂系统中，搅拌溶清后，缓慢滴加丙酮至析出晶体。混合溶剂的使用量为1g盐酸达卡他韦需要4～10mL，形成的混悬溶液搅拌5～10分钟，在加热条件下使混悬液溶清，并且缓慢滴加丙酮至析晶，再降至室温，经分离、干燥。其中，所述的混合溶剂，控制有机溶剂与水的比例在8～12:1，优选10:1。其中，所述的有机溶剂为甲醇、异丙醇，优选甲醇。其中，所述的析晶步骤在搅拌5～10min后，加入丙酮使之析晶。其中，所述的析晶温度在55±5℃，最佳的为53～58℃。其中，所述滴加丙酮的时间要缓慢，具体时间为2～4h，最佳为2.5～3.5h。其中，所述的冷却时间为1h以上，更佳的为1～3h，最佳的为1.5～2.5h。其中，所述的冷却至室温的温度为当天天气温度，最佳温度为25℃。其中，所述的冷却至室温后，还需搅拌6h以上使之充分析晶，最佳为12～16h。本专利技术的盐酸达卡他韦二水合物的X射线粉末衍射采用D8Advance型X-射线衍射仪，测定条件为：Cu靶，陶瓷X光管，管电压40KV，管电流40mA。以下通过实验数据进一步说明本专利技术的有益效果。1、本专利技术盐酸达卡他韦二水合物的稳定性实验项目0月3月6月外观淡黄色粉末结晶淡黄色粉末结晶淡黄色粉末结晶纯度(归一法)99.8％99.8％99.7％水分4.3％4.2％4.3％2、本专利技术盐酸达卡他韦二水合物在加速(温度40℃±2℃，湿度75％±5％)条件下放置六个月后做X射线粉末衍射，与起始数据进行比较。数据比较见下表：结论：对比上述XRD谱图数据，衍射峰的2θ角度相符。盐酸达卡他韦二水合物在加速(温度40℃±2℃，湿度75％±5％)条件下放置六个月后，晶型未发生改变。证明盐酸达卡他韦二水合物稳定性良好。3、比较引湿性实验在温度为25℃±1℃，相对湿度为80％的条件下，在恒温干燥器中，取盐酸达卡他韦和盐酸达卡他韦二水合物进行精密称定后，分别置于相同环境下干燥的具塞玻璃称量瓶内，恒温恒湿条件下放置24h，之后进行精密的称量。结果表明，盐酸达卡他韦二水合物在上述实验条件下，达到平衡后的增重为0.15％，几乎无引湿性，相比之下，盐酸达卡他韦在同等试验条件下，达到平衡后增重5.3％，属于极具引湿性。由引湿性试验可知，制成盐酸达卡他韦二水合物后，明显的降低引湿性，更利于盐酸达卡他韦的存储，降低了存储环境的要求。4、差示扫描量热法仪器：Pyris 1 DSC差示扫描热分析仪(PerKinElmer，USA)范围：室温至300℃升温速度：10℃/min盐酸达卡他韦二水合物在124℃的吸热峰为其失水峰，276℃为其熔点。5、体外溶出曲线以盐酸溶液(PH 1.0)为溶出介质，转速为每分钟50转±2转，考察了盐酸达卡他韦与本文的盐酸达卡他韦二水合物，以相同粒度以下相同的处方工艺制成的300mg规格片剂成分用量/mg盐酸达卡他韦(或水合物)65.93无水乳糖100微晶纤维素110.07交联羧甲基纤维素钠16胶态二氧化硅3.5硬脂酸镁4.5片重300在以盐酸溶液(PH 1.0)为溶出介质的溶出曲线。测定结果、溶出曲线如下：以水为溶出介质，转速为每分钟50转，考察了盐酸达卡他韦与本文的盐酸达卡他韦二水合物，以相同粒度以下相同的处方工艺制成的300mg规格片剂在以盐酸溶液(PH 1.0)为溶出介质的溶出曲线。测定结果、溶出曲线如下：结果表明，与盐酸达卡他韦相比，盐酸达卡他韦二水合物溶出更快，溶出更好的特点。6、本专利技术和其他文献得到的晶型相比，具有流动性良好的效果，为此进行如下对比实验：对比晶型制备：依照文献1、2所述方法制备2种晶体：其中，文献1为A review of the effect of multiple conformers on crystallization from solution and strategies for crystallizing slow inter-converting conformers文献2为专利CN101778840B综上所述，本专利技术的盐酸达卡他韦二水合物具有以下优势：1、为一种全新的、具有优异稳定性的晶型结构化合物；2、其本身引湿性弱，更易保存与运输；3、具有更好的体外溶出，流动性好；4、制备方法简单快捷，适于大规模商业化生产。附图说明图1是盐酸达卡他韦的X-射线粉末衍射(XRPD)图。图2是盐酸达卡他韦二水合物的X-射线粉末衍射(XRPD)图。图3是盐酸达卡他韦二水合物的差示扫描量本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种盐酸达卡他韦二水合物晶型，其特征在于，所述晶型其X‑射线粉末衍射图中，在9.574，11.901，13.188，18.603，20.865，22.608，23.362，24.733，25.201，26.879，27.034,29.101,30.410,33.480,35.221处有特征吸收峰。
【技术特征摘要】
1.一种盐酸达卡他韦二水合物晶型，其特征在于，所述晶型其X-射线粉末衍射图中，在9.574，11.901，13.188，18.603，20.865，22.608，23.362，24.733，25.201，26.879，27.034,29.101,30.410,33.480,35.221处有特征吸收峰。2.权利要求1所述盐酸达卡他韦二水合物晶型的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将1g盐酸达卡他韦加入到4～10mL有机溶剂与水的混合溶剂中加热溶解，溶解后搅拌下加10-20mL丙酮至析出晶体，降温至室温，继续搅拌10-20小时，过滤、干燥得到结晶。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述混合溶剂，其中的有机溶剂与水的体积比例为8～12:1。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，...
【专利技术属性】
技术研发人员：潘清坡，周巧云，卢汉翔，陈哲文，姚建堤，陈仕魁，伍虹蓉，冯彬，苏葳，张燕华，
申请(专利权)人：福建广生堂药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：福建;35
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