本发明专利技术提供了一种丙型肝炎病毒抑制剂、药物组合物及其应用，所述丙型肝炎病毒抑制剂如为式（I）所示的化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。本发明专利技术的化合物具有更好的丙肝病毒蛋白NS5A抑制活性，具有更好药效学/药代动力学性能，化合物的适用性好、安全性高，可用于制备治疗丙型肝炎病毒感染的药物，具有良好的市场开发前景。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药
，尤其涉及一种丙型肝炎病毒抑制剂、药物组合物及其应用。
技术介绍
HCV(Hepatitis C Virus，丙型肝炎病毒)是一种RNA病毒，其属于黄病毒科(Flaviviridae family)中的丙型肝炎病毒属(Hepacivirus genus)。包裹HCV病毒粒子包含正股RNA基因组，其在单个不间断的开放读码框中编码全部已知的病毒—特异的蛋白质。开放读码框包括大约9500个核苷酸并且编码单个约3000个氨基酸的巨大多蛋白。多蛋白包括芯蛋白，包裹蛋白E1和E2，膜结合蛋白P7，和非结构性蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B。HCV感染与进行性肝病状(包括肝硬化和肝细胞癌)有关。固定剂量的新抗病毒NS5A抑制剂Ledipasvir(GS5885)与NS5B阻断剂Sofosbuvir二联复方组合的Harvoni是吉利德2013年12月获准的一个重磅丙肝治疗药物。Harvoni是第一个批准用于治疗基因1型丙肝感染，且不需要联合干扰素或利巴韦林的全口服抗丙肝方案。Harvoni既可以单药使用，也可以和其它口服制剂比如利巴韦林联合使用。美国吉利德原厂生产的Harvoni价格昂贵，仅仅是药品价格就让普通家庭承受不起，因此，目前在我国，仍需要开发对丙型肝炎病毒蛋白NS5A有抑制活性或更好药效学性能的化合物。
技术实现思路
针对以上技术问题，本专利技术公开了一种丙型肝炎病毒抑制剂、药物组合物及其应用，其具有更好的丙肝病毒蛋白NS5A抑制活性和/或具有更好药效学/药代动力学性能。对此，本专利技术采用的技术方案为：一种丙型肝炎病毒抑制剂，如式(I)所示的化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50各自独立地为氢、氘、卤素；附加条件是R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49和R50中至少一个是氘代的或氘。优选的，式(I)中化合物的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49和R50，至少其中一个R含氘，更佳地两个R含氘，更佳地三个R含氘，更佳地四个R含氘，更佳地五个R含氘，更佳地六个R含氘，更佳地七个R含氘，更佳地八个R含氘，更佳地九个R含氘，更佳地十个R含氘，更佳地十一个R含氘，更佳地十二个R含氘，更佳地十三个R含氘，更佳地十四个R含氘，更佳地十五个R含氘，更佳地十六个R含氘，更佳地十七个R含氘，更佳地十八个R含氘，更佳地十九个R含氘，更佳地二十个R含氘，更佳地二十一个R含氘，更佳地二十二个R含氘，更佳地二十三个R含氘，更佳地二十四个R含氘，更佳地二十五个R含氘，更佳地二十六个R含氘，更佳地二十七个R含氘，更佳地二十八个R含氘，更佳地二十九个R含氘，更佳地三十个R含氘，更佳地三十一个R含氘，更佳地三十二个R含氘，更佳地三十三个R含氘，更佳地三十四个R含氘，更佳地三十五个R含
氘，更佳地三十六个R含氘，更佳地三十七个R含氘，更佳地三十八个R含氘，更佳地三十九个R含氘，更佳地四十个R含氘，更佳地四十一个R含氘，更佳地四十二个R含氘，更佳地四十三个R含氘，更佳地四十四个R含氘，更佳地四十五个R含氘，更佳地四十六个R含氘，更佳地四十七个R含氘，更佳地四十八个R含氘，更佳地四十九个R含氘，更佳地五十个R含氘。优选的，式(I)中化合物至少含有一个氘原子，其含氘原子的个数可以是1到50中的任意一个。优选的，氘在氘代位置的氘同位素含量至少是大于天然氘同位素含量(0.015％)，较佳地大于30％，更佳地大于50％，更佳地大于75％，更佳地大于95％，更佳地大于99％。进一步优选的，在本专利技术中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49和R50各氘代位置中氘同位素含量至少是5％，较佳地大于10％，更佳地大于15％，更佳地大于20％，更佳地大于25％，更佳地大于30％，更佳地大于35％，更佳地大于40％，更佳地大于45％，更佳地大于50％，更佳地大于55％，更佳地大于60％，更佳地大于65％，更佳地大于70％，更佳地大于75％，更佳地大于80％，更佳地大于85％，更佳地大于90％，更佳地大于95％，更佳地大于99％。作为本专利技术的进一步改进，R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地为氘或氢。作为本专利技术的进一步改进，R1、R2、R3、R4、R5、R6是氘。作为本专利技术的进一步改进，R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21和R22各自独立地为氘或氢。作为本专利技术的进一步改进，R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22是氘。作为本专利技术的进一步改进，R7、R8是氘。作为本专利技术的进一步改进，R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30和R31各自独立地为氘或氢。作为本专利技术的进一步改进，R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31是氘。作为本专利技术的进一步改进，R32、R36、R37、R38、R39和R40各自独立地为氘或氢。作为本专利技术的进一步改进，R32、R36、R37、R38、R39、R40是氘。作为本专利技术的进一步改进，R41是氘。作为本专利技术的进一步改进，R42、R43、R44是氘。作为本专利技术的进一步改进，R45、R46、R47、R48、R49、R50是氘。作为本专利技术的进一步改进，所述化合物选自下述化合物或其药学上可接受的盐：本专利技术还公开了一种药物组合物，其含有药学上可接受的载体和如上所述的丙型\本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种丙型肝炎病毒抑制剂，其特征在于：如式(I)所示的化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50各自独立地为氢、氘、卤素；附加条件是R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49和R50中至少一个是氘代的或氘。
【技术特征摘要】
1.一种丙型肝炎病毒抑制剂，其特征在于：如式(I)所示的化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50各自独立地为氢、氘、卤素；附加条件是R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49和R50中至少一个是氘代的或氘。2.根据权利要求1所述的丙型肝炎病毒抑制剂，其特征在于：R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地为氘或氢。3.根据权利要求1所述的丙型肝炎病毒抑制剂，其特征在于：R7、R8、R9、R10、R...
【专利技术属性】
技术研发人员：王义汉，金剑，
申请(专利权)人：深圳市塔吉瑞生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44
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