丙型肝炎病毒抑制剂制造技术

本公开内容涉及用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的式(I)化合物、组合物和方法。本发明专利技术还公开了含有这样的化合物的药物组合物和使用这些化合物治疗HCV感染的方法。

【技术实现步骤摘要】
丙型肝炎病毒抑制剂本申请是申请号200780037723.7、申请日2007年8月9日、专利技术名称“丙型肝炎病毒抑制剂”的中国专利申请的分案申请。相关申请的交叉引用本申请要求2006年8月11日申请的美国临时申请顺序号60/836,996的权益。
本公开内容总的来讲涉及抗病毒化合物，更准确地讲涉及可以抑制由丙型肝炎病毒(HCV)编码的NS5A蛋白功能的化合物、包含这类化合物的组合物和用于抑制NS5A蛋白功能的方法。
技术介绍
HCV是主要的人类病原体，估计感染全球1.7亿人--大约为人免疫缺陷病毒1型感染人数的5倍。这些HCV感染个体当中的大部分会发展成严重的进行性肝病，包括肝硬化和肝细胞癌。目前，最有效的HCV疗法采用α干扰素和利巴韦林的组合，在40％患者中产生持续功效。最新临床结果表明，作为单一疗法时聚乙二醇化α干扰素优于未修饰的α干扰素。然而，即使是使用包括聚乙二醇化α干扰素和利巴韦林组合的实验性治疗方案，大部分患者也无法持续降低病毒负荷。因此显而易见并且期盼已久是，存在用于治疗HCV感染的有效治疗药的需要。HCV是正链RNA病毒。根据对推导出的氨基酸序列和5’非翻译区广泛相似性的比较，HCV被归类到黄病毒科(Flaviviridaefamily)单独的一个属内。黄病毒科的所有成员都是含有正链RNA基因组的有包膜病毒粒子，该基因组通过单个不间断可读框的翻译，编码所有已知的病毒特异性蛋白。在整个HCV基因组的核苷酸和所编码的氨基酸序列内存在相当多的异质性。已经鉴定出至少6个主要的基因型，并且披露了50多个亚型。HCV的主要基因型在全球的分布不同，虽然进行了大量基因型对发病机制和治疗的可能作用的研究，但仍不清楚HCV遗传异质性的临床重要性。单链HCVRNA基因组长度约为9500个核苷酸，具有单个可读框(ORF)，编码单个约3000个氨基酸的大型多聚蛋白。在感染细胞中，该多聚蛋白在多个位点上被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶切割，产生结构和非结构(NS)蛋白。就HCV而言，成熟非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的形成是通过两种病毒蛋白酶实现的。一般认为第一种是金属蛋白酶，在NS2-NS3接点进行切割；第二种是包含在NS3(本文中亦称NS3蛋白酶)N端区域的丝氨酸蛋白酶，它介导NS3下游所有的后续切割，在NS3-NS4A切割位点为顺式，在其余NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位点则为反式。NS4A蛋白似乎有多种功能，起NS3蛋白酶辅因子的作用，并可能协助NS3和其它病毒复制酶组分进行膜定位。NS3蛋白与NS4A复合物的形成似乎是加工事件、在所有位点上提高蛋白水解效率所必需的。NS3蛋白还显示出核苷三磷酸酶和RNA解旋酶活性。NS5B(本文中亦称HCV聚合酶)是参与HCV复制的依赖于RNA的RNA聚合酶。需要的是用于治疗HCV感染患者的化合物，该化合物选择性地抑制HCV病毒的复制。具体地说，需要的是有效抑制NS5A蛋白功能的化合物。HCVNS5A蛋白参见例如Tan，S.-L.，Katzel，M.G.Virology2001，284，1-12；及Park，K.-J.；Choi，S.-H，J.BiologicalChemistry2003。
技术实现思路
本公开内容的第一方面提供下式(I)化合物或其药学上可接受的盐：其中：m和n独立地为0、1或2；q和s独立地为0、1、2、3或4；u和v独立地为0、1、2或3；X选自O、S、S(O)、SO2、CH2、CHR5和C(R5)2；前提条件是当n为0时，X选自CH2、CHR5和C(R5)2；Y选自O、S、S(O)、SO2、CH2、CHR6和C(R6)2；前提条件是当m为0时，Y选自CH2、CHR6和C(R6)2；每个R1和每个R2独立选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、甲酰基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、-NRaRb、(NRaRb)烷基和(NRaRb)羰基；R3和R4各自独立选自氢、R9-C(O)-和R9-C(S)-；每个R5和每个R6独立选自烷氧基、烷基、芳基、卤素、卤代烷基、羟基和-NRaRb，其中烷基可任选与相邻碳原子形成稠合的3-6元环，其中3-6元环任选被一个或两个烷基取代；R7和R8各自独立选自氢、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、卤代烷基、(NRaRb)羰基和三烷基甲硅烷基烷氧基烷基；且每个R9独立选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳氧基烷基、环烷基、(环烷基)烯基、(环烷基)烷基、环烷基氧基烷基、卤代烷基、杂环基、杂环基烯基、杂环基烷氧基、杂环基烷基、杂环基氧基烷基、羟基烷基、-NRcRd、(NRcRd)烯基、(NRcRd)烷基和(NRcRd)羰基。具体实施方式在本公开内容第一方面的第一个实施方案中，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中m和n各自为1。在本公开内容第一方面的第二个实施方案中，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中：u和v各自独立地为0、1或2；且每个R1和每个R2独立选自烷氧基、烷氧基烷基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、甲酰基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、(NRaRb)烷基和(NRaRb)羰基。在本公开内容第一方面的第三个实施方案中，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中：u和v各自独立地为0或1；且当存在时，R1和/或R2为卤素。在本公开内容第一方面的第四个实施方案中，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中：u和v各自独立地为0或1；且当存在时，R1和/或R2为卤素，其中卤素为氟。在本公开内容第一方面的第五个实施方案中，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中X和Y中的至少一个为S。在本公开内容第一方面的第六个实施方案中，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中X和Y各自为S。在本公开内容第一方面的第七个实施方案中，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中X选自CHR5和C(R5)2；Y选自CH2、CHR6和C(R6)2。在本公开内容第一方面的第八个实施方案中，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R7和R8独立选自氢、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、卤代烷基和(NRaRb)羰基。在本公开内容第一方面的第九个实施方案中，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R7和R8各自为氢。在本公开内容第一方面的第十个实施方案中，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中：q和s独立地为0、1或2；且每个R5和每个R6独立选自烷基、芳基、卤素和羟基，其中烷基可任选与相邻碳原子形成稠合的3-6元环，其中3-6元环任选被一个或两个烷基取代。在本公开内容第一方面的第十一个实施方案中，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中：q和s独立地为0或1；且当存在时，R5和/或R6各自为卤素。在本公开内容第一方面的第十二个实施方案中，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中：q和s独立地为0或1；且当存在时，R5和/或R6各自为卤素，其中卤素为氟。在本公开内容第一方面的第十三个实施方案中，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R本文档来自技高网...

【技术保护点】
((1S)‑1‑(((2S)‑2‑(5‑(4′‑(2‑((2S)‑1‑((2S)‑2‑((甲氧羰基)氨基)‑3‑甲基丁酰基)‑2‑吡咯烷基)‑1H‑咪唑‑5‑基)‑4‑联苯基)‑1H‑咪唑‑2‑基)‑1‑吡咯烷基)羰基)‑2‑甲基丙基)氨基甲酸甲酯二盐酸盐。

【技术特征摘要】
2006.08.11 US 60/836996;2007.08.08 US 11/8354621.((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·巴查德，M·贝雷码，D·H·戴昂，A·C·古德，J·古瑞奇，C·A·詹姆斯，R·拉威，O·D·洛裴兹，A·马特尔，N·A·米恩威尔，V·N·恩古颜，J·L·洛明，E·H·鲁迪格，L·B·辛德，D·R·圣罗伦，杨福康，D·R·兰利，王敢，L·G·哈曼，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国;US