治疗B型肝炎和D型肝炎病毒感染的方法技术

公开了治疗B型肝炎病毒感染或B型肝炎病毒/肝炎δ病毒共感染的方法，所述方法包含向需要该治疗的对象施用包含至少一种硫代磷酸酯化核酸聚合物的第一药学上可接受的药剂和包含至少一种核苷/核苷酸类似物HBV聚合酶抑制剂的第二药学上可接受的药剂。

Method for treating hepatitis B and hepatitis D virus infection

Disclosed is a method of treatment of hepatitis B virus B infection or hepatitis B virus / hepatitis delta virus co infection, the method comprising the first pharmaceutical agents containing at least one phosphorothioated nucleic acid polymer is applied to the object in need of such treatment on acceptable and medicaments comprising at least one nucleoside / nucleotide analogs of HBV polymerase inhibitors of second pharmaceutically acceptable.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本描述涉及治疗具有B型肝炎病毒(HBV)感染或HBV/肝炎δ病毒(HDV)共感染的对象的方法，其包含给予第一药学上可接受的硫代磷酸酯化核酸聚合物制剂和抑制HBV聚合酶的第二药学上可接受的核苷/核苷酸类似物制剂。
技术介绍
HBV折磨全世界4亿个体，并导致每年估计有600,000例因HBV感染引起的并发症的死亡。虽然已经批准一些抗病毒治疗供使用，但这些治疗除在一小部分经历治疗的患者以外都无法引起能够提供感染的持久控制的治疗有效的免疫反应。HBV感染导致产生两种不同的颗粒：1)感染性HBV病毒本身(或戴恩粒子(Daneparticle))，其包括从HBV核心抗原蛋白(HBcAg)组装且由HBV表面抗原(HBsAg)覆盖的病毒衣壳，和2)亚病毒颗粒(或SVP)，其是包括脂质、胆固醇、胆固醇酯和具有非感染性的中小型形式的HBV表面抗原(HBsAg)的高密度脂蛋白样颗粒。对于所产生的每一种病毒颗粒，1,000至10,000个SVP被释放到血液中。因此，SVP(和其携带的HBsAg蛋白)表示血液中的绝大多数病毒蛋白。HBV感染的细胞也分泌称为HBVe-抗原(HBeAg)的前核心蛋白的可溶性蛋白水解产物。HDV使用HBsAg形成其病毒结构(Taylor，2006，Virology，344：71-76)，且因此，HDV感染可仅在具有伴随HBV感染的对象中发生。虽然无症状HBV携带者和慢性HBV相关的肝病中的HDV共感染的发病率在具有低HBV感染发病率的国家中较低，但其在具有高HBV感染发病率的国家中在HBV感染的对象中是显著并发症且可增加肝病至肝硬化的进展速率。在HBV/HDV共感染的对象中，HBV感染的未满足的医疗需求甚至更为紧迫；不存在直接靶向HDV病毒的具体经过批准的药剂，且患者即使对于用于HBV治疗的经批准药剂的组合疗法的反应也比在具有HBV单纯感染的患者中的反应差(Wedemeyer等,2014,Oralabstract4,49thAnnualMeetingoftheEuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver,April9-14,London,UK)。目前批准的针对HBV的治疗包括基于干扰素-α或胸腺素α1的免疫疗法，和通过核苷/核苷酸类似物抑制HBV聚合酶来抑制病毒产生。HBV聚合酶抑制剂可有效减少感染性病毒体的产生，但对减少HBsAg极少甚至没有效果，或仅在有限数量的患者进行长期治疗下极缓慢减少HBsAg(Fung等,2011,Am.J.Gasteroenterol.,106:1766-1773；Reijnders等,2011,J.Hepatol.,54:449-454；Charuworn等,2014,Posterabstract401,48thAnnualMeetingoftheEuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver,April24-28,Amsterdam,TheNetherlands)。HBV聚合酶抑制剂的主要作用是阻断前基因组病毒mRNA转化成部分双链的DNA，该DNA存在于感染性病毒体中。基于干扰素的免疫治疗可以实现感染性病毒的减少和从血液去除HBsAg，但仅在小百分比的受治疗的对象中实现。血液中的HBsAg可隔绝抗HBsAg抗体且允许感染性病毒颗粒逃避免疫检测，这可能是HBV感染保持慢性病症的原因之一。另外，HBsAg、HBeAg和HBcAg都具有如以下所述的免疫抑制性质，且在施用以上所述的针对HBV的目前可用的治疗中的任一个之后，这些病毒蛋白在患者血液中的存留可能对防止患者实现其HBV感染的免疫控制具有显著影响。尽管三种主要HBV蛋白(HBsAg、HBeAg和HBcAg)都具有免疫抑制性质(参见下文)，但HBsAg在HBV感染的对象的循环中占HBV蛋白的绝大多数，并有可能是抑制宿主对HBV感染的免疫反应的主要介导物。尽管HBeAg的去除、抗HBe的出现或血清病毒血症的减少与在停止治疗后HBV感染的持续控制的发展不相关，但在HBV感染中血清HBsAg从血液的去除(和游离抗HBsAg抗体的出现)是治疗时抗病毒反应的公认的优良预后指标，其在停止治疗后，将导致对HBV感染的控制(虽然这仅在一小部分接受免疫治疗或HBV聚合酶抑制剂的患者中发生)。因此，虽然所有三种主要HBV蛋白(HBsAg、HBeAg和HBcAg)的减少可导致抑制效果的最佳去除，但HBsAg的去除是必需的，且其单独去除可能足以去除具有HBV感染的对象中对免疫功能的大部分抑制。慢性HBV感染的另一关键特征是在感染的细胞的细胞核中建立HBV遗传信息的稳定储存库(reservoir)，其被称为共价闭合环状DNA(cccDNA)。cccDNA作为染色体外游离基因以多个拷贝存在于细胞核内，其用作用于产生编码所有病毒蛋白的mRNA的转录模板和用于产生新病毒体的未成熟的基因组(前基因组mRNA)。在细胞质中衣壳化后，将未成熟的前基因组mRNA通过HBV聚合酶(其和前基因组mRNA共同衣壳化)转化为成熟的部分双链DNA基因组，从而在原始细胞或先前感染的细胞中使成熟HBV基因组有能力建立或补充cccDNA储存库。感染过程的结束由这部分双链基因组HBV模板输送至细胞核中以及其转化为cccDNA组成。可在被感染细胞的细胞核中经由细胞核输入含有补充cccDNA拷贝数的成熟HBV基因组的HBV衣壳来补充cccDNA。该细胞核cccDNA补充可通过以下两种机制来实现：从细胞质直接细胞核输入经组装衣壳，或再感染先前感染的肝细胞，且随后使内化衣壳穿梭至细胞核中(Rabe等,2003,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,100:9849-9854)。细胞核中该基因组HBV储存库的转录抑制或消除对治疗后建立HBV感染的长期控制是至关重要的。利用核苷/核苷酸HBV聚合酶抑制剂长期治疗可减少细胞核内的cccDNA拷贝数，这和HBV聚合酶抑制剂能够阻断cccDNA通过细胞核输入含有成熟HBV基因组的衣壳的补充一致。然而，虽然cccDNA拷贝数/肝细胞减少，但其仍保持转录活性，因此HBsAg水平在很大程度上不受影响(Werle-Lapostolle等,2004,Gastroenterol.,126:1750-1758；Wong等,2013,Clin.Gastroenterol.Hepatol.,11:1004-1010；Wong等,2014,Posterabstract1074,49thAnnualMeetingoftheEuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver,April9-14,London,UK)。可以通过免疫介导的过程将cccDNA转录失活(Belloni等,2012,J.Clin.Inv.,122:529-537)，但免疫反应激发为cccDNA失活所需的细胞因子应答的能力可如U.S.2014/0065102(其通过引用全部并入本文)中所述通过持续循环HBsAg来阻断，并且与免疫疗法在治疗HBV感染的无效性一致。因此，医学上明确需要可以在大比例的接受这种治疗的患者中引发HBV感染的持久免疫控制的治疗方案。发本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于治疗对象中的HBV感染或HBV/HDV共感染的组合物，其包含含有至少一种硫代磷酸酯化核酸聚合物的螯合复合物的第一药学上可接受的药剂和包含至少一种核苷/核苷酸类似物HBV聚合酶抑制剂的第二药学上可接受的药剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.07.10 US 62/022,846;2014.12.15 US 62/091,9431.用于治疗对象中的HBV感染或HBV/HDV共感染的组合物，其包含含有至少一种硫代磷酸酯化核酸聚合物的螯合复合物的第一药学上可接受的药剂和包含至少一种核苷/核苷酸类似物HBV聚合酶抑制剂的第二药学上可接受的药剂。2.用于治疗HBV感染或HBV/HDV共感染的组合物，其包含第一药学上可接受的药剂，该药剂包含一种或多种选自以下的核酸聚合物的螯合复合物：SEQIDNO：2；SEQIDNO：10；SEQIDNO：13；SEQIDNO：1、3-9、11、12和14-20；包含序列AC的重复的长度为20-120个核苷酸的硫代磷酸酯化寡核苷酸；包含序列CA的重复的长度为20-120个核苷酸的硫代磷酸酯化寡核苷酸；包含序列TG的重复的长度为20-120个核苷酸的硫代磷酸酯化寡核苷酸；和包含序列GT的重复的长度为20-120个核苷酸的硫代磷酸酯化寡核苷酸；和第二药学上可接受的药剂，该药剂包含以下的一种或多种：拉米夫定；阿德福韦酯；恩替卡韦；替比夫定；富马酸替诺福韦二吡呋酯；恩曲他滨；克来夫定；贝斯福韦；富马酸替诺福韦艾拉酚胺；AGX-1009；艾夫他滨；拉昔洛韦瓦拉他特；甲磺酸帕拉德福韦；伐托他滨；和抑制HBV聚合酶的任意核苷/核苷酸类似物。3.权利要求1或2所述的组合物，其中所述核酸聚合物还包含至少一种2'核糖修饰。4.权利要求1-3任一项所述的组合物，其中所述核酸聚合物还包含具有2'修饰的所有核糖。5.权利要求1-4任一项所述的组合物，其中所述核酸聚合物还包含至少一种2'O甲基核糖修饰。6.权利要求1-5任一项所述的组合物，其中所述核酸聚合物还包含具有2'O甲基修饰的所有核糖。7.权利要求1-6任一项所述的组合物，其中所述核酸聚合物还包含至少一种5'甲基胞嘧啶。8.权利要求1-7任一项所述的组合物，其中所述核酸聚合物还包含作为5'甲基胞嘧啶存在的所有胞嘧啶。9.权利要求1-8任一项所述的组合物，其中所述核酸聚合物还包含至少一种2'O甲基核糖修饰和至少一种5'甲基胞嘧啶。10.权利要求1-9任一项所述的组合物，其中所述核酸聚合物还包含具有2'O甲基修饰的所有核糖和作为5'甲基胞嘧啶存在的所有胞嘧啶。11.权利要求1-10任一项所述的组合物，其中所述螯合复合物是钙螯合复合物。12.权利要求1-10任一项所述的组合物，其中所述螯合复合物是镁螯合复合物。13.权利要求1-10任一项所述的组合物，其中所述螯合复合物是钙/镁螯合复合物。14.权利要求1-13任一项所述的组合物，其中所述第一药学上可接受的药剂和所述第二药学上可接受的药剂被配制在相同药物组合物中。15.权利要求1-13任一项所述的组合物，其中所述第一药学上可接受的药剂和所述第二药学上可接受的药剂被配制在单独的药物组合物中。16.权利要求1-13任一项所述的组合物，其中所述第一药学上可接受的药剂和所述第二药学上可接受的药剂被同时施用。17.权利要求1-13任一项所述的组合物，其中所述第一药学上可接受的药剂和第二药学上可接受的药剂通过不同的途径施用。18.权利要求1-17任一项所述的组合物，其中所述第一药学上可接受的药剂和所述第二药学上可接受的药剂使用以下的一种或多种进行施用：经口摄取、气溶胶吸入、皮下注射、静脉注射和静脉输注。19.包含至少一种硫代磷酸酯化核酸聚合物的螯合复合物的第一药学上可接受的药剂和包含至少一种核苷/核苷酸类似物HBV聚合酶抑制剂的第二药学上可接受的药剂用于治疗对象中的HBV感染或HBV/HDV共感染的用途。20.包含至少一种硫代磷酸酯化核酸聚合物的螯合复合物的第一药学上可接受的药剂和包含至少一种核苷/核苷酸类似物HBV聚合酶抑制剂的第二药学上可接受的药剂在制备用于治疗对象中的HBV感染或HBV/HDV共感染的药物中的用途。21.第一...

【专利技术属性】
技术研发人员：安德鲁·瓦利恩特，
申请(专利权)人：里普利科股份有限公司，
类型：发明
国别省市：加拿大;CA