用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的新的6-稠合的杂芳基二氢嘧啶制造技术

本发明专利技术提供了新的通式(I)的化合物，其中R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及可用于在人中治疗和/或预防的有机化合物，具体而言涉及乙型肝炎病毒(HBV)抑制剂，其通过靶向HBV壳体治疗HBV感染。专利
本专利技术涉及具有药物活性的新的6-稠合的杂芳基二氢嘧啶，它们的制备、包含它们的药物组合物和它们作为药物的潜在应用。本专利技术涉及式(I)的化合物其中R1至R6、X、Y、W和n如下文所定义，或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。HBV是嗜肝DNA病毒科病毒的物种。HBV是全球性的严重公共卫生问题，有超过4亿人、特别是亚太地区被这种小的有包膜DNA病毒慢性感染。尽管大多数个体似乎解决了感染后的急性症状，但是有15-40％的HBV患者在他们的生命内最终会发展成临床疾病，最主要的是肝炎、肝硬化和肝细胞癌。每年，有50万至100万人死于HBV感染引起的肝病的末期。HBV的生命周期始于“Dane”颗粒与肝细胞表面不明受体的结合。在进入后，病毒基因组被递送至细胞核内，在此通过对病毒松弛环状DNA的DNA修复形成共价闭合的环状DNA(cccDNA)。不同于大多数其它DNA病毒的机制，HBV cccDNA通过1.1-基因组单位-长度的RNA拷贝(前基因组RNA)的逆转录进行复制。病毒前基因组RNA与其它两种病毒组分壳体蛋白质和聚合酶以及一些宿主因子相互作用，形成病毒DNA复制发生的壳体颗粒。然后，被壳体化的基因组的大多数拷贝有效地与包膜蛋白联合，用于病毒体装配和分泌；这些基因组中的少数被分流至细胞核，在那里它们被转化为cccDNA。目前，市场上有两种类型的抗-HBV活性剂，靶向病毒聚合酶的核苷(酸)类似物(拉米夫定、阿德福韦、替诺福韦、替比夫定和恩替卡韦)和调节宿主免疫功能的干扰素。聚合酶的基本序列突变会导致对拉米夫定和阿德福韦耐药性在临床上已被验证，并且引起70％治疗患者经历开始用拉米夫定治疗的3年内血清病毒效价反弹。尽管对替比夫定、阿德福韦和恩替卡韦的耐药性更少见，但是其已有记录。干扰素α是可用于乙型肝炎的另一主要疗法，但是其受到较差的长期响应及使人虚弱的副作用限制。一些病毒基因型对干扰素疗法不显示良好响应。现在，HBV感染的临床治疗标准是HBsAg的丧失和/或血清转化。大多数(约或超过90％)治疗患者不能达到此目标。该缺点主要是由于核中病毒cccDNA的稳定库的存在，其不能自我复制，从而不显示核苷(酸)类似物易接近性。因此，对具有改善的特征的治疗和对于开发用于HBV感染的疗法的方法多样性确实存在医疗上的需求。HBV壳体蛋白在HBV复制中起重要作用。HBV具有包含壳体(或核心)蛋白的240个拷贝的二十二面体核心。壳体蛋白的主要生物学功能在于发挥使前基因组RNA壳体化并且在胞质中形成不成熟的壳体颗粒的结构蛋白的作用。该步骤对于病毒DNA复制是必不可少的。HBV壳体自发地由存在于胞质中的核心二聚体的许多拷贝自我装配。已经显示形成三聚化核和随后的延长反应通过每次添加一个二聚化亚单位直至完成而发生。除该功能外，壳体蛋白还通过其C-末端磷酸化位点的不同磷酸化状态调节病毒DNA合成。当接近全长开环DNA通过病毒前基因组RNA的逆转录形成时，不成熟壳体变成成熟壳体。一方面，壳体蛋白可能通过位于壳体蛋白C-末端区域的富含精氨酸结构域中的核定位信号有利于病毒开环基因组的核易位。在核中，作为病毒cccDNA微型染色体组分，壳体蛋白可以起在cccDNA微型染色体的功能性中的结构和调节作用。壳体蛋白还与内质网中的病毒大包膜蛋白相互作用并且触发完整病毒颗粒从肝细胞中释放。存在一对报道的壳体相关抗-HBV抑制剂。例如，已经显示苯基丙烯酰胺衍生物包括称作AT-61和AT-130的化合物(Feld J.等人,Antiviral Research 2007,168-177)和来自Valeant R&D的一类噻唑烷-4-酮(WO2006/033995)抑制pgRNA包装。近期研究启示苯基丙烯酰胺实际上是HBV壳体装配的加速剂，并且它们的作用导致空壳体的形成。这些极为有意义的结果说明了成功的病毒装配中的动力学途经的重要性。在基于组织培养物的筛选中发现了杂芳基二氢嘧啶或HAP，包括称作Bay 41-4109、Bay 38-7690和Bay 39-5493的化合物(Deres K.等人,Science2003,893)。这些HAP类似物用作合成的变构激活剂并且能够诱导异常壳体形成，导致核心蛋白降解。HAP类似物还识别从预装配的壳体进入无壳体聚合物的核心蛋白，推断这是通过HAP与壳体‘呼吸’过程中游离的二聚体的相互作用，即瞬间打断各亚单位之间的键进行。将Bay 41-4109施用于HBV感染的转基因小鼠或人源化小鼠模型，并且在体内显示具有HBV DNA减少的功效(Deres K.等人,Science 2003,893；Brezillon N.等人,PLoS ONE 2011,e25096)。还显示双-ANS为用作分子‘楔形物’并且干扰正常壳体蛋白几何形状和壳体形成的小分子(Zlotnick A.等人,J.Virol.2002,4848-4854)。专利技术概述本专利技术涉及新的式(I)的化合物其中其中R1是氢、卤素或C1-6烷基；R2是氢或卤素；R3是氢或卤素；R4是C1-6烷基；R5是氢、羟基C1-6烷基、氨基羰基、C1-6烷氧基羰基或羧基；R6是氢、C1-6烷氧基羰基或羧基-CmH2m-；X是羰基或磺酰基；Y是-CH2-、-O-或-N(R7)-，其中R7是氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-7环烷基-CmH2m-、C1-6烷氧基羰基-CmH2m-、-CtH2t-COOH、-卤代C1-6烷基-COOH、-(C1-6烷氧基)C1-6烷基-COOH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基-COOH、-C3-7环烷基-CmH2m-COOH、-CmH2m-C3-7环烷基-COOH、羟基-CtH2t-、羧基螺[3.3]庚基或羧基苯基-CmH2m-、羧基吡啶基-CmH2m-；W是-CH2-、-C(C1-6烷基)2-、-O-或羰基；n是0或1；m是0-7；t是1-7；或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。本专利技术还涉及它们的制备方法、基于本专利技术的化合物的药物和它们的生产方法，以及本专利技术的式(I)的化合物或其他化合物在治疗或预防HBV感染中的应用。专利技术详述定义本文所应用的术语“C1-6烷基”表示包含1至6个、特别是1至4个碳原子的饱和直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、1-丁基、2-丁基、叔丁基等。特别是，“C1-6烷基”是甲基、乙基、异丙基和叔丁基。术语“-CmH2m-”单独地或在组合中表示含m(m≠0)个碳原子的饱和的、直链或支链的烷基或键(m＝0)。特别是，“-CmH2m-”单独地或在组合中表示含1至4个碳原子的饱和的、直链或支链的烷基。术语“-CtH2t-”单独地或在组合中表示含t(t≠0)个碳原子的化学连接或饱和的、直链或支链的烷基或键(t＝0)。特别是，“-CtH2t-”单独地或在组合中表示含1至4个碳原子的饱和的、直链或支链的烷基。术语“C1-6烷氧基”单独地或在组合中表示基团C1-6烷基-O-，其中“C1-6烷基”如上文所定义；例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、2-丁氧基本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物其中R1是氢、卤素或C1‑6烷基；R2是氢或卤素；R3是氢或卤素；R4是C1‑6烷基；R5是氢、羟基C1‑6烷基、氨基羰基、C1‑6烷氧基羰基或羧基；R6是氢、C1‑6烷氧基羰基或羧基‑CmH2m‑；X是羰基或磺酰基；Y是‑CH2‑、‑O‑或‑N(R7)‑，其中R7是氢、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C3‑7环烷基‑CmH2m‑、C1‑6烷氧基羰基‑CmH2m‑、‑CtH2t‑COOH、‑卤代C1‑6烷基‑COOH、‑(C1‑6烷氧基)C1‑6烷基‑COOH、‑C1‑6烷基‑O‑C1‑6烷基‑COOH、‑C3‑7环烷基‑CmH2m‑COOH、‑CmH2m‑C3‑7环烷基‑COOH、羟基‑CtH2t‑、羧基螺[3.3]庚基或羧基苯基‑CmH2m‑、羧基吡啶基‑CmH2m‑；W是‑CH2‑、‑C(C1‑6烷基)2‑、‑O‑或羰基；n是0或1；m是0‑7；t是1‑7；或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.03.07 CN PCT/CN2014/073068;2014.07.25 CN PCT/1.式(I)的化合物其中R1是氢、卤素或C1-6烷基；R2是氢或卤素；R3是氢或卤素；R4是C1-6烷基；R5是氢、羟基C1-6烷基、氨基羰基、C1-6烷氧基羰基或羧基；R6是氢、C1-6烷氧基羰基或羧基-CmH2m-；X是羰基或磺酰基；Y是-CH2-、-O-或-N(R7)-，其中R7是氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-7环烷基-CmH2m-、C1-6烷氧基羰基-CmH2m-、-CtH2t-COOH、-卤代C1-6烷基-COOH、-(C1-6烷氧基)C1-6烷基-COOH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基-COOH、-C3-7环烷基-CmH2m-COOH、-CmH2m-C3-7环烷基-COOH、羟基-CtH2t-、羧基螺[3.3]庚基或羧基苯基-CmH2m-、羧基吡啶基-CmH2m-；W是-CH2-、-C(C1-6烷基)2-、-O-或羰基；n是0或1；m是0-7；t是1-7；或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。2.根据权利要求1的化合物，其中R1是氢、氯、溴或甲基；R2是氢或氟；R3是氢、氯或氟；R4是甲基、乙基或丙基；R5是氢、羟基甲基、氨基羰基、甲氧基羰基或羧基；R6是氢、甲基-O-羰基或羧基甲基；X是羰基或磺酰基；Y是-CH2-、-O-、-N(R7)-，其中R7是氢、甲基、二氟乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丙基甲基、甲基-O-羰基异丙基、羧基乙基、羧基二氟乙基、羧基丙基、羧基丁基、羧基(偕二甲基)甲基、羧基(偕二甲基)乙基、羧基(偕二甲基)丙基、羧基(偕二甲基)丁基、羧基(甲基)乙基、羧基(乙基)乙基、羧基(甲氧基)乙基、羧基环丁基、羧基环丁基甲基、羧基环戊基、羧基环己基、羧基甲基环丙基、羧基环丙基甲基、羧基环丁基甲基、羧基螺[3.3]庚基、羧基甲氧基乙基、羧基甲氧基丙基、羟基乙基、羟基甲基(偕二甲基)丁基、羟基(偕二甲基)乙基、羧基苯基、羧基吡啶基或羧基苯基甲基；W是-CH2-、-C(CH3)2-、-O-或羰基；n是0或1；或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。3.根据权利要求1的式(IA)的化合物，其中R1是卤素或C1-6烷基；R2是氢或卤素；R3是氢或卤素；R4是C1-6烷基；R5是氢、羟基C1-6烷基、氨基羰基、C1-6烷氧基羰基或羧基；R6是氢、C1-6烷氧基羰基或羧基-CmH2m-；Y是-N(R7)-，其中R7是氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-7环烷基-CmH2m-、C1-6烷氧基羰基-CmH2m-、-CtH2t-COOH、-卤代C1-6烷基-COOH、-(C1-6烷氧基)C1-6烷基-COOH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基-COOH、-C3-7环烷基-CmH2m-COOH、-CmH2m-C3-7环烷基-COOH、羟基-CtH2t-、羧基螺[3.3]庚基或羧基苯基-CmH2m-、羧基吡啶基-CmH2m-；W是-CH2-或羰基；m是0-7；t是1-7；或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。4.根据权利要求1或3的化合物或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体，其中R1是氯、溴或甲基；R2是氢或氟；R3是氢、氯或氟；R4是甲基、乙基或丙基；R5是氢、羟基甲基、氨基羰基、甲氧基羰基或羧基；R6是氢、甲基-O-羰基或羧基甲基；Y是-N(R7)-，其中R7是氢、甲基、二氟乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丙基甲基、甲基-O-羰基异丙基、羧基乙基、羧基二氟乙基、羧基丙基、羧基丁基、羧基(偕二甲基)甲基、羧基(偕二甲基)乙基、羧基(偕二甲基)丙基、羧基(偕二甲基)丁基、羧基(甲基)乙基、羧基(乙基)乙基、羧基(甲氧基)乙基、羧基环丁基、羧基环丁基甲基、羧基环戊基、羧基环己基、羧基甲基环丙基、羧基环丙基甲基、羧基环丁基甲基、羧基螺[3.3]庚基、羧基甲氧基乙基、羧基甲氧基丙基、羟基乙基、羟基甲基(偕二甲基)丁基、羟基(偕二甲基)乙基、羧基苯基、羧基吡啶基或羧基苯基甲基；W是-CH2-或羰基。5.根据权利要求1或3的式(IAA)的化合物，其中R1是卤素或C1-6烷基；R2是氢或卤素；R3是氢或卤素；R4是C1-6烷基；R5是氢、氨基羰基或羧基；R6是氢；R7是C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-CmH2m-、-CtH2t-COOH、-CmH2m-C3-7环烷基-COOH或羧基苯基；m是0-7；t是1-7；或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。6.根据权利要求1、3或5中任意一项的化合物或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体，其中R1是氯或甲基；R2是氢或氟；R3是氢或氟；R4是甲基或乙基；R5是氢、氨基羰基或羧基；R6是氢；R7是甲基、异丙基、异丁基、叔丁基、二氟乙基、环丙基、环丙基甲基、羧基(偕二甲基)乙基、羧基(偕二甲基)丙基、羧基环丙基甲基、羧基环丁基甲基或羧基苯基。7.根据权利要求1的式(IB)的化合物，其中R1是氢或卤素；R2是氢或卤素；R3是氢或卤素；R4是C1-6烷基；R5是氢；R6是氢或羧基甲基；Y是-CH2-或-O-；W是-CH2-、-C(C1-6烷基)2-或-O-；n是0或1；或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。8.根据权利要求1或7的化合物或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体，其中R1是氢、氯或溴；R2是氢或氟；R3是氢或氟；R4是甲基或乙基；R5是氢；R6是氢或羧基甲基；Y是-CH2-或-O-；W是-CH2-、-C(CH3)2-或-O-；n是0或1。9.根据权利要求1的式(ID)的化合物，其中R1是卤素或C1-6烷基；R2是氢或卤素；R3是氢或卤素；R4是C1-6烷基；R5是氢、氨基羰基或羧基；R6是氢或C1-6烷氧基羰基X是羰基；Y是-O-或-N(R7)-或-CH2-，其中R7是氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-CmH2m-、-CtH2t-COOH-CmH2m-C3-7环烷基-COOH、羟基-CtH2t-、羧基螺[3.3]庚基或羧基苯基-CmH2m-；m是0-7；t是1-7；或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。10.根据权利要求1或9的化合物或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体，其中R1是氯、溴或甲基；R2是氢或氟；R3是氢或氟；R4是甲基、乙基或丙基；R5是氢、氨基羰基或羧基；R6是氢或甲基-O-羰基；X是羰基；Y是-O-、-N(R7)-或-CH2-、其中R7是氢、甲基、异丙基、二氟乙基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丙基甲基、羧基(偕二甲基)乙基、羧基(甲基)乙基、羧基环丙基甲基、羧基苯基、羧基环戊基、羧基环己基、羧基(偕二甲基)丙基、羧基(偕二甲基)丁基、羧基环丁基甲基、羧基螺[3.3]庚基、羟基乙基、羟基(偕二甲基)乙基或羧基苯基甲基。11.根据权利要求1的式(IE)的化合物，其中R1是卤素或C1-6烷基；R2是氢或卤素；R3是氢或卤素；R4是C1-6烷基；R5是氢或羧基；R6是氢或羧基-CmH2m-；Y是-O-、-N(R7)-或-CH2-，其中R7是C1-6烷基、C3-7环烷基、-CtH2t-COOH、-C3-7环烷基-CmH2m-COOH、-CmH2m-C3-7环烷基-COOH、-(C1-6烷氧基)C1-6烷基-COOH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基-COOH、羧基螺[3.3]庚基或羧基苯基-CmH2m-；W是-CH2-或-C(C1-6烷基)2-；m是0-7；t是1-7；或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。12.根据权利要求1或11的化合物或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体，其中R1是氯或甲基；R2是氢或氟；R3是氢或氟；R4是甲基或乙基；R5是氢或羧基；R6是氢或羧基甲基；Y是-O-、-N(R7)-或-CH2-、其中R7是异丙基、甲基、异丁基、叔丁基、环丙基、羧基乙基、羧基丙基、羧基丁基、羧基(偕二甲基)甲基、羧基(偕二甲基)乙基、羧基(甲基)乙基、羧基环丁基、羧基环丙基甲基、羧基环戊基、羧基环己基、羧基甲基环丙基、羧基(偕二甲基)丙基、羧基(乙基)乙基、羧基(甲氧基)乙基、羧基环丁基甲基、羧基螺[3.3]庚基、羧基甲氧基乙基、羧基甲氧基丙基、羧基苯基甲基或羧基苯基；W是-CH2-或-C(CH3)2-。13.根据权利要求1的式(IE)的化合物，其中R1是卤素或C1-6烷基；R2是氢或卤素；R3是氢或卤素；R4是C1-6烷基；R5是氢或羧基；R6是氢或羧基-CmH2m-；Y是-N(R7)-、其中R7是氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、-CtH2t-COOH、-CmH2m-C3-7环烷基-COOH或羧基苯基；W是-CH2-；m是0-7；t是1-7；或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。14.根据权利要求1或13的化合物或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体，其中R1是氯或甲基；R2是氢或氟；R3是氢或氟；R4是甲基或乙基；R5是氢或羧基；R6是氢或羧基甲基；Y是-N(R7)-、其中R7是氢、甲基、叔丁基、环丙基、羧基(偕二甲基)乙基、羧基(偕二甲基)丙基、羧基(甲基)乙基、羧基环丙基甲基、羧基环戊基、羧基环己基、羧基环丁基甲基或羧基苯基；W是-CH2-。15.根据权利要求1至14中任意一项的化合物或可药用盐或对映异构体或非对映异构体，其中2-噻唑基还被C1-6烷基取代。16.根据权利要求15的化合物或可药用盐或对映异构体或非对映异构体，其中2-噻唑基还被甲基取代。17.根据权利要求1至16中任意一项的化合物，其选自(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[(6-氧代-1,3,4,8,9,9a-六氢吡嗪并[1,2-c][1,3]噁嗪-2-基)甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯；(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[(4-氧代-6,7,9,9a-四氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基)甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯；(4R)-6-[[(8aR)-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-7-基]甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯；(4R)-6-[[(8aS)-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-7-基]甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯；(4R)-6-[[(8aS)-6-氧代-1,3,4,7,8,8a-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯；(4R)-6-[[(8aR)-6-氧代-1,3,4,7,8,8a-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯；(4R)-6-[[(8aR)-6-氧代-1,3,4,7,8,8a-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]甲基]-4-(2-溴-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯；(4R)-6-[[(8aR)-6-氧代-1,3,4,7,8,8a-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]甲基]-4-(2-溴-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯；(4S)-6-[[(8aR)-6-氧代-1,3,4,7,8,8a-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]甲基]-4-(3,4-二氟苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯；(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-6-[(6-氧代-3,4,7,8,9,9a-六氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯；(4R)-6-[[(8aR)-3-氧代-1,2,5,6,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯；(4R)-6-[[(8aS)-3-氧代-1,2,5,6,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯；(4R)-6-[[(8aS)-3-氧代-1,2,5,6,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]甲基]-4-(2-溴-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯；(4R)-6-[[(8aR)-3-氧代-1,2,5,6,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]甲基]-4-(2-溴-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯；(4R)-6-[[(8aR)-1,3-二氧代-5,6,8,8a-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯；(4R)-6-[[(8aS)-1,3-二氧代-5,6,8,8a-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯；(4R)-6-[[(3aS)-1,1-二氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-[1,2,5]噻二唑并[2,3-a]吡嗪-5-基]甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯；(4R)-6-[[(3aR)-1,1-二氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-[1,2,5]噻二唑并[2,3-a]吡嗪-5-基]甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯；3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸；3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2-甲基-丙酸；3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2-甲基-丙酸；3-[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸；(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-6-[[2-(2-甲氧基-1,1-二甲基-2-氧代-乙基)-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯；7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-2,5,6,8-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8a-甲酸甲酯；(R)-6-[(S)-2-(4-羧基-苯基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；(R)-6-[(S)-2-(4-羧基-苯基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯；(R)-6-[(S)-2-(3-羧基-苯基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯；(R)-6-[(S)-2-(2-羧基-苯基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯；(R)-6-[(S)-2-(3-羧基-苯基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-2-环丙基-3-氧代-1,5,6,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-8a-基]乙酸；2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-2-异丙基-3-氧代-1,5,6,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-8a-基]乙酸；(R)-6-[(S)-2-(1-羧基-1-甲基-乙基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯；3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-3-甲基-丁酸；3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-3-甲基-丁酸；1-[[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]甲基]环丙烷甲酸；1-[[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]甲基]环丙烷甲酸；3-[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-3-甲基-丁酸；1-[[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]甲基]环丙烷甲酸；3-[(2S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]环丁烷甲酸；3-[(8aR)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]环丁烷甲酸；3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸；3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸；3-[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸；3-[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸；和7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-2-环丙基-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸。2-[1-[(8aR)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]环丙基]乙酸；2-[1-[(8aR)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]环丙基]乙酸；2-[1-[(8aR)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]环丙基]乙酸；(1R,2R)-2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]环戊烷甲酸；(1S,2R)-2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]环戊烷甲酸；(1R,2S)-2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]环戊烷甲酸；(1S,2S)-2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]环戊烷甲酸；4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]丁酸；4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丁酸；4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-3,3-二甲基-丁酸；(R)-6-[(S)-2-(2-羧基-乙基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯；(R)-6-[(S)-2-((R)-2-羧基-1-甲基-乙基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯；(R)-6-[(S)-2-((S)-2-羧基-1-甲基-乙基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯；(R)-6-[(S)-2-(1-羧基-环丁基甲基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；6-[(S)-2-(1-羧基-环丁基甲基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-((R)-2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯；(R)-6-[(S)-2-((1R,3S)-3-羧基-环戊基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；(R)-6-[(S)-2-((R)-(S)-3-羧基-环戊基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯；(R)-6-[(S)-2-((1R,3R)-3-羧基-环戊基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；(R)-6-[(S)-2-((1R,3R)-3-羧基-环戊基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯；(R)...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭磊，胡泰山，寇步雨，林宪峰，沈宏，师厚光，颜士翔，张卫星，张志森，周明伟，朱伟，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH