亲环孢素抑制剂的用途制造技术

本发明专利技术涉及亲环孢素抑制剂的用途，具体提供了亲环孢素抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和/或预防乙型肝炎病毒感染引起的疾病。

Use of Pro cyclosporine inhibitors

The present invention relates to the use of cyclosporine Pro inhibitors, provides specific Pro cyclosporin inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt or solvate use in preparation of medicine, the drugs used to treat and / or prevent disease caused by the hepatitis B virus infection.

【技术实现步骤摘要】
亲环孢素抑制剂的用途
本专利技术涉及生物医药领域，具体而言，本专利技术涉及亲环孢素抑制剂的用途。
技术介绍
乙型肝炎(乙肝)是由乙型肝炎病毒(HepatitisBvirus)感染引起的传染病，全球大约有3亿人感染乙肝病毒，其中中国有1亿人。急性乙型肝炎病毒感染后常常转化为慢性感染，甚至转化为肝硬化、肝功能障碍和肝癌等。全世界由慢性乙型肝炎引发的肝癌占了肝癌总发病率的60％-80％，慢性乙型肝炎已经成为一种严重威胁人类健康的疾病。HBV隶属于嗜肝病毒科，其基因组为3.2kb不完全闭合双链环状DNA。完整病毒颗粒由核衣壳和包膜组成。核衣壳主要由病毒的核心抗原蛋白包裹着DNA和病毒的逆转录酶及末端蛋白组成，包膜的主要成分跟宿主的细胞膜相同。乙肝病毒主要通过母婴传播、性传播、血液传播。HBV在宿主细胞中的复制过程可被简单的分为三个时期：(1)病毒颗粒进入细胞，将包含有核衣壳的RC-DNA释放到细胞质里，RC-DNA随后被运输到细胞核内，形成cccDNA。(2)由RNA聚合酶II转录出不同的基因组及亚基因组RNAs，其中pgRNA被选择性作为新的模板并合成核衣壳蛋白及病毒DNA聚合酶。(3)合成的病毒基因组与病毒蛋白组合包装形成子代病毒颗粒，进入高尔基体形成包膜，最后通过出芽释放到细胞外，进行下一轮感染及复制。HBV在宿主中的生命周期主要表现为四个阶段。第一个阶段是免疫耐受期。在健康的成年人中，这个潜伏期通常为二到四个星期，而在新生儿中，潜伏期可长达数十年。第二个阶段，机体的免疫反应开始或提高，刺激产生大量的细胞因子和炎症因子。处于此阶段的感染者血清中HBVDNA下降，但分泌HBeAg。HBV感染的急性患者，此阶段通常持续4周期左右，但对慢性感染者来说，第二阶段持续的时间很长，可能导致肝硬化及并发症。当宿主的免疫能力被触发后，有能力大大减少或者消除被感染的细胞，病毒的复制减弱至消失，这意味着第三阶段的开始。第三阶段，感染已消除，机体内的转氨酶水平恢复至正常水平，然而，HBsAg仍呈阳性，可能的原因是S基因整合到宿主的基因组中了。第四阶段称为免疫阶段。此阶段大多数感染者的生理特征为乙肝表面抗原抗体呈阳性而乙肝表面抗原呈阴性。在这个阶段，检测不到HBVDNA的存在。很多因素影响着这四个阶段的进程，如宿主的遗传易感性、其它病毒的存在、HBV突变体的出现、性别、免疫抑制剂的治疗等等。目前，对乙肝患者的用药主要分为保肝降酶、抗病毒、抗肝纤维化和调节免疫等几个大类，取得较大进展的还是在抗病毒药物治疗研究方面。目前对于病毒性乙肝的治疗方案只能达到抑制HBV复制和继发感染，并不能直接破坏病毒体，甚至清除病毒。用于治疗慢性肝炎的药物有两类：一类是通过直接干扰HBV复制，一类是调节HBV特异性的免疫反应。前者主要为核苷酸或核苷类似物，如拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦等，通过直接抑制逆转录酶的活性来抑制病毒复制。后者主要是干扰素及聚乙二醇干扰素-2a，它们具有很强的免疫调节作用。但是干扰素治疗易发生较为严重的不良反应，导致很多病人不能耐受而退出治疗；核苷类似物治疗易出现病毒变异及耐药，且停药后常发生反弹。而近年来一系列作用于HBV病毒复制周期的新型抗病毒药物不断涌现，其中，靶向宿主因素的亲环孢素(CyP)抑制剂也正受到越来越多的重视。亲环孢素A(CyPA)最初是作为环孢菌素A(CsA)的蛋白受体被发现的，环孢菌素A是一种免疫抑制剂，可用于抗真菌、抗寄生虫、抗炎症以及抗HIV活性。已经报道环孢菌素A和其某些衍生物具有抗HCV活性。近年研究显示环孢菌素A抑制钠-牛黄胆酸转运多肽(NTCP)的转运活性，并阻断NTCP与HBV衣壳蛋白体外结合，从而阻碍HBV进入宿主细胞。环孢菌素A相关复合物(SCYX618806、Alisporivir等)具有比环孢菌素A更强的抗HBV潜力。但是环孢菌素治疗会引起严重的肾毒性，表现为剧烈的肾血管收缩，以致发展成不可逆的肾结构和功能损伤。因此急需要治疗或预防病毒性肝炎的有效方法和组合物药物。环孢菌素治疗引起的并发症问题随后得到了解决，因为人们惊讶的发现某些3-取代的环孢菌素衍生物具有抗HCV活性，并且具有出乎意料的良好毒理学性质。目前研究表明亲环孢素的免疫缺乏类似物，如NIM811、SCY-635和Alisporivir有希望替代亲环孢素作为抗丙肝化学疗法药物。如今，我们已知用干扰素单一药物治疗或与利巴韦林(病毒唑)(Ribavirin)，联合治疗能够有效根除HCV，但仍具有较大局限性，因此研究者们多方面开展抗HCV药物的研究来代替干扰素或与干扰素同时使用。其中取得较大突破的要数对环孢菌素衍生物SCY-635的抗病毒研究。环孢菌素衍生物SCY-635诱导丙肝患者的体内免疫反应，促进宿主细胞产生I/II/III型干扰素，其与干扰素联合使用具有更加优良的抗HCV效果。然而，至今HBV感染引起的乙型肝炎仍是非常难以治愈的，目前对于乙型肝炎的治疗方案只能达到抑制HBV复制和继发感染，并不能完全清除乙肝病毒，这是乙型肝炎相对于丙型肝炎治疗的难点。SCY-635在丙肝病毒相关疾病中发挥的免疫调节功能让我们有理由推测该药物不仅适用于抗RNA病毒，对DNA病毒可能也同样具有抑制作用。而且到目前为止，还没有关于环孢菌素衍生物SCY-635抑制乙肝病毒感染的相关报道。但是我们也要清楚能够治疗丙型肝炎病毒相关疾病的药物并不一定也能够治疗乙型肝炎病毒相关疾病。尽管具有广谱抗病毒作用的干扰素，既能够抗丙肝病毒，也能够抗乙肝病毒，但治疗两种病毒相关疾病的其他药物却有不同的作用机制及不同的疗效。大多数抗乙肝病毒的核苷类药物在体内需要先转化为三磷酸形式才能发挥抗乙肝病毒作用，这些核苷类药物可抑制病毒DNA多聚酶和逆转录酶的活性，并与脱氧胞嘧啶核苷竞争性渗入病毒的DNA链，终止DNA链的延长和合成，使病毒的复制受到抑制而发挥抗DNA病毒作用。三磷酸形式的拉米夫定可插入正在合成的乙肝病毒DNA链中，阻断HBVDNA的合成；阿德福韦则是通过作为DNA链的终止物抑制HBVDNA聚合。而核苷类药物对丙肝病毒是无效的，长效干扰素与广谱抗病毒药物利巴韦林联合使用才有可能将丙肝病毒有效清除。利巴韦林的抗丙肝病毒机制是经细胞内激酶磷酸化后抑制RNA多聚酶活性，并且抑制丙肝病毒复制过程中起关键作用的5’端帽状结构的形成，磷酸化后的利巴韦林又可成为肌苷单磷酸(IAmp)脱氧酶的抑制剂，阻断鸟苷酸的合成，从而抑制丙肝病毒复制，发挥抗丙肝病毒作用。然而利巴韦林抗乙肝病毒的疗效却是较弱的，远远不及核苷类药物对乙肝病毒的抑制效果，因此利巴韦林逐渐从乙肝病毒治疗市场撤出。新的直接抗丙肝病毒的药物则是直接靶向HCV非结构蛋白，特异性抑制NS3/4A蛋白酶、NS5A蛋白和NS5BRNA多聚酶。NS3/4A抑制剂Simeprevir和NS5B抑制剂Sofosbuvir已于近期获批上市。鉴于抗丙肝病毒的药物与抗乙肝病毒的药物并不是通用的，我们研究SCY-635对治疗乙型肝炎病毒相关疾病的疗效仍然是非常有意义和价值的。
技术实现思路
本专利技术旨在至少在一定程度上解决上述技术问题之一或至少提供一种有用的商业选择。为此，本专利技术的一个目的在于提出一种有效治疗或预防乙型肝炎的本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式I所示结构的亲环孢素抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和/或预防乙型肝炎病毒感染引起的疾病：

【技术特征摘要】
1.具有式I所示结构的亲环孢素抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和/或预防乙型肝炎病毒感染引起的疾病：其中，A为式IIa或式IIb所示的残基：B为乙基、1-羟基乙基、异丙基或正丙基；R1为：含有一至六个碳原子的直链或支链烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的基团R3取代；含有二至六个碳原子的直链或支链烯基，其任选地被选自卤素、羟基、氨基、单烷基氨基和二烷基氨基的一个或多个相同或不同的基团取代；含有二至六个碳原子的直链或支链炔基，其任选地被选自卤素、羟基、氨基、单烷基氨基和二烷基氨基的一个或多个相同或不同的基团取代；含有三至六个碳原子的环烷基，其任选地被选自卤素、羟基、氨基、单烷基氨基和二烷基氨基的一个或多个相同或不同的基团取代；或含有一至六个碳原子的直链或支链烷氧基羰基；R2为异丁基或2-羟基异丁基；X为-S(O)n-、硫或氧；R3选自卤素、羟基、羧基、烷氧基羰基、-NR4R5和-NR6(CH2)mNR4R5；R4和R5分别独立地为：氢；含有一至六个碳原子的直链或支链烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的基团R7取代；包括二至四个碳原子的直链或支链烯基或炔基；含有三至六个碳原子的环烷基，其任选地被含有一至六个碳原子的直链或支链烷基取代；取代的苯基，其任选地被选自卤素、烷氧基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的一个至五个相同或不同的基团取代；饱和或不饱和杂环，其含有五个或六个环原子和选自氮、硫和氧的一至三个相同或不同的杂原子；或者R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成含有四至六个环原子的饱和或不饱和杂环，所述杂环可以任选地含有另一个选自氮、氧和硫的杂原子，所述杂环可以任选地被选自烷基、苯基和苄基的一至四个相同或不同的基团取代；R6为氢或含有一至六个碳原子的直链或支链烷基；R7为选自卤素、羟基、羧基、烷氧基羰基和-NR8R9的至少之一；R8和R9分别独立地为氢或含有一至六个碳原子的直链或支链烷基；n为1或2；m为2、3或4；卤素为氟、氯、溴或碘。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述亲环孢素抑制剂中A为具有式IIa所示的残基，B为乙基。3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述亲环孢素抑制剂中R1为2-氨基乙基、2-氨基丙基、2-单烷基氨基乙基、2-单烷基氨基丙基、2-二烷基氨基乙基、2-二烷基氨基丙基、2-单环烷基氨基乙基、2-单环烷基氨基丙基、2-二环烷基氨基乙基或2-二烷基氨基丙基，其中烷基为...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘晓宇，张发明，白兰，张思汉，崔健，喻耀，胡名龙，钱丽娜，
申请(专利权)人：中美华世通生物医药科技武汉有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北,42