本发明专利技术涉及亲环素抑制剂在治疗丙型肝炎病毒感染中的用途。
【技术实现步骤摘要】
【专利说明】[000。 本申请是国际申请PCT/EP2011/071330,国际申请日2011年11月29日，中国国家 阶段申请号201180056722. 3,名称""的专利技术专利申请的分案申 请。 本申请设及与亲环素结合的、作为亲环素抑制剂的非免疫抑制性环抱素，特别设 及其在治疗丙肝病毒感染中的制药用途。 环抱素包括一类结构独特的、环状的、多重N-甲基化的十一肤，其普遍具有药 理活性，特别是免疫抑制或抗炎活性。第一个被分离的环抱素是天然来源的真菌代谢物 Ciclosporin或Cyclosporine，也被称作环抱素A(cyclosporineA，CsA)。 已鉴定出与亲环素强力结合但无免疫抑制性的环抱素。PCT/EP2004/009804、WO 2005/021028或WO2006/071619公开了与亲环素结合的非免疫抑制性环抱素还被发现对 丙肝病毒（HCV)具有抑制效果。在此引用W0 2006/038088全文作为参考，其中描述了阿拉 泊韦用于HCV治疗的方法和组合物。阿拉泊韦（Alisporivir，Debio-025或DEB025或DEB) 是亲环素（切P)抑制剂，它作为抗HCV药物的作用方式是通过抑制直接参与HCV复制的宿 主蛋白，特别是亲环素A。 丙肝病毒（HCV)是有包膜的单链（+)RNA病毒，属于黄病毒（Flaviviridae)科中 独立的丙型肝炎病毒化epacivirus)属。HCV导致急性和慢性的肝脏疾病，包括慢性肝炎、 肝硬化和肝细胞癌。全球超过1. 7亿人受HCV慢性感染，由此面临发展成严重的威胁生命 的肝脏疾病的增大的风险。目前HCV病人的标准疗法由干扰素与利己韦林的组合组成。治疗期和利己韦林剂 量取决于治疗对象的基因型。在标准疗法后基因型2和3的病人中持续病毒应答（SVR)达 到80-90%，但基因型1的病人中只有40-50%。此外，较慢的应答被当作确定复发的重要 参数。此外，副作用明显，包括肌肉痛、关节痛、头痛、发热、严重抑郁、白细胞减少和溶血性 贫血。 因此，目前有很大一部分慢性HCV感染患者非常需要新的治疗模式，使他们实现 SVR并阻止其慢性肝脏疾病的进一步发展。HCV的顽固性感染被认为是非甲型、非乙型肝炎 的主要成因，其已被认为与例如慢性肝炎、肝硬化或肝细胞癌的肝脏疾病密切相关。运些肝 病的发展是重要的公共健康问题。 尽管使用CsA和非免疫抑制性环抱素治疗HCV呈现积极效果，但仍有大量HCV患 者用目前的标准疗法难W治疗。因此，除了现有疗法，仍存在着对HCV治疗方法和组合物的 强大需求。 我们发现亲环素抑制剂，特别是阿拉泊韦，可被用来有效治疗HCV。尤其是我们发 现，当每天两次使用阿拉泊韦时，对于丙型肝炎病毒基因型1、2、3或4的感染可获得满意的 治疗效果。 阿拉泊韦对宿主而不是对病毒祀标发生作用，运种独特的特性提供至少两方面的 临床意义，例如：不易出现对特定药物耐药突变，W及对所有HCV基因型有效。 因此，本专利技术提供了运用阿拉泊韦抗HCV治疗的新方法，特别是治疗所有基因型 肝病毒感染患者的方法，包括对患者进行阿拉泊韦给药，给药量为约400到约600mg，每天 两次。 本专利技术还提供了用于在患者中治疗或预防丙肝病毒感染或HCV所诱发病症的阿 拉泊韦。[001引专利技术概述 进一步描述如下： 1. 1在患者中预防或治疗丙肝感染或HCV诱发病症的方法，包括对所述患者进行 阿拉泊韦给药，给药量为约400到约600mg，每天两次。[001引 1. 2抑制患者体内HCV复制的方法，包括阿拉泊韦给药，给药量为约400到约 600mg，每天两次。 1. 3预防或延迟移植接受者HCV感染复发的方法，包括对所述接受者进行阿拉泊 韦给药，给药量为约400到约600mg，每天两次。2.阿拉泊韦在制备用于上述定义的任意一种方法中的药物组合物中的用途。 3.阿拉泊韦在制备用于上述定义的任意一种方法中的药物中的用途。 4.用于上述任何一种方法中的药物组合物，其包含阿拉泊韦与一种或多种药学可 接受的稀释剂或载体。 5. -种治疗方案，包括W约400到约600mg的量每天两次进行阿拉泊韦给药，且其 中阿拉泊韦与标准疗法联合施用，或与一种或多种直接作用的抗病毒药联合施用。 6. -种包含药物组合物的包装物，其包含上述的阿拉泊韦W及指导所述组合物W 约400到约600mg的量、每天两次方式给药的说明书。 7.-种治疗慢性丙肝感染的试剂盒。 本专利技术还涵盖了降低患者HCVRNA的方法，包括对该患者如下进行给药：阿拉泊 韦，一种干扰素；W及利己韦林，其中阿拉泊韦的用量是约400到约600mg、每天两次。 本专利技术的额外实施方案设及在对标准疗法耐药的或无应答的患者中治疗丙肝基 因型1感染的方法，包括对该患者如下进行给药：阿拉泊韦与标准疗法联合施用，其中阿拉 泊韦的用量是约400到约600mg、每天两次。 本专利技术还涵盖一种药物组合，其包括含有阿拉泊韦的第一药学可接受制剂，含有 干扰素的第二药学可接受制剂W及含有利己韦林的第Ξ药学可接受制剂，其中所述第一、 第二、第Ξ制剂被包装在用于治疗慢性丙肝感染的试剂盒中。 本专利技术还涵盖一种药物组合，其包括含有阿拉泊韦的第一药学可接受制剂，含有 直接作用型抗病毒剂的第二药学可接受制剂，其中所述第一和第二制剂被包装在用于治疗 慢性丙肝感染的试剂盒中。[002引专利技术详述 在W上实施方案W及整个说明书里，标准疗法是指用于治疗丙肝感染的疗法。目 前使用的标准疗法设及干扰素给药，特别是聚乙二醇化干扰素与利己韦林联合用药。 本申请中，术语"无应答者"意指对HCV标准疗法没有应答的患者或个体。更具体 而言，对标准疗法无应答者是指接受为期12周的标准疗法的治疗而未产生应答的患者。对 标准疗法无应答者包括W下患者亚群：完全无应答者和部分应答者。 典型地完全无应答"的患者可W是，例如：经过12周的标准疗法的治疗后，观察 到HCV-RNA的下降值小于约21〇邑1011]/1^，如，小于21oglOIU/mL。 具有"部分"应答的患者或部分应答者是指经过12周的标准疗法的治疗后，观察 到HCV-RNA的下降值超过约21oglOIU/mU如，小于21oglOIU/mU但在治疗结束时仍可检测 到肥V-RNA。 本文所用的"微克/千克"是指被治疗的哺乳动物（包括人）的每千克体重对应 的药物微克数。"治疗方案"是指治疗疾病的模式，例如，在HCV治疗期间所采用的给药模式。治疗 方案可包括诱导方案和维持方案。 本文所用的术语"大约"，除非文中另有说明，用于指±10%的范围。 本文所用的"达到12、24、48或72周"是指治疗期，分别指大约12周、大约24周、 大约48周或大约72周。可W理解，治疗并不必精确地在12、24、48或72周结束。例如，治 疗可能在满24周的前一天或前几天结束，运仍与本专利技术的范围和精神相一致。 本文所用的"每天两次"或BID是指在任意大约24小时的时间期间内的两次；"每 天一次"或QD是指在任意大约24小时的时间期间内的一次；"每周一次"是指在任意大约 7天的时间期间内的一次。 可采用商业上可获取的方法来测量HCVRNA水平。本文所用的L0D是指HCV RNA的检测限，L本文档来自技高网...
【技术保护点】
阿拉泊韦在制备用于与干扰素和利巴韦林联合治疗被丙型肝炎病毒感染的患者的药物中的用途，其特征在于所述药物包含400mg单位剂量的阿拉泊韦，该单位剂量以每天两次被施用，持续达72周。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：C·阿维拉，
申请(专利权)人：诺华有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH
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