JAK的大环抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及式I的新的大环化合物的应用，其中，变量Q、Q1、Q2、Q3和Q4如本文中所定义，其抑制JAK并且用于治疗自身免疫病和炎性疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】JAK的大环抑制剂本专利技术涉及新的大环JAK抑制剂并且选择性地使多种患者受益。本文提供用于靶向抑制JAK3的病症的治疗和用于治疗自身免疫病和炎性疾病的新的大环化合物。蛋白激酶构成人类酶中的最大家族之一，并且通过将磷酸基团加到蛋白质上而调节许多不同的信号传导过程；特别是酪氨酸激酶在酪氨酸残基的醇部分上使蛋白磷酸化。 酪氨酸激酶家族包括控制细胞生长、迁移和分化的成员。异常的激酶活性已经牵涉于多种人类疾病中，所述的疾病包括癌症、自身免疫病和炎性疾病。由于蛋白激酶属于细胞信号传导的关键调节物，因此它们提供用小分子激酶活性抑制剂调节细胞功能的手段，并因此成为良好的药物设计靶点。除了治疗激酶-介导的疾病过程之外，有选择性的和有效的激酶活性的抑制剂也可以用于研究细胞信号传导过程和识别具有治疗意义的其它细胞靶点。JAK (Janus激酶)是细胞质蛋白酪氨酸激酶的家族，其包括JAKl、JAK2、 JAK3和 Κ2。每种JAK优先与离散的细胞因子受体的胞质内部分缔合(Armu. Rev. Immunol. 16(1998)，pp. 293-322)。在配体结合后JAK被活化，并且通过将细胞因子受体磷酸化而启动信号传导，所述细胞因子受体本身缺乏内在激酶活性。此磷酸化在受体上产生用于称作STAT蛋白(信号转导蛋白和转录激活因子)的其它分子的停泊位点，并且磷酸化的JAK结合多种STAT蛋白。STAT蛋白、或STAT是通过酪氨酸残基磷酸化而活化的 DNA结合蛋白，并且同时起到信号传导分子和转录因子的作用，并且最终结合到在细胞因子-应答基因的启动子中存在的特异性DNA序列上(Leonard等，(2000), J. Allergy Clin. Immunol. 105 :877-888)。JAK/STAT信号传导已经牵涉到许多异常的免疫应答，例如变态反应、哮喘、自身免疫疾病如移植(同种异体移植物)排斥、类风湿性关节炎、肌萎缩侧索硬化和多发性硬化的介导，以及牵涉到实体和血液癌，例如白血病和淋巴瘤。因此，JAK和STAT是多种潜在的交联的信号转导途径的成分(0nCOgenelW2000)， PP. 5662-5679)，这表明了在不干扰其它信号转导路径的情况下特异性靶向于JAK-STAT路径的一个元件的难度。JAK激酶(包括JAK3)在患有急性淋巴母细胞白血病的儿童的初级白血病细胞中大量表达，所述急性淋巴母细胞白血病是儿童癌症的最常见形式，并且研究已经将某些细胞中的STAT活化与调节细胞凋亡的信号相关联(Demoulin等，(1996)，Mol. Cell. Biol. 16 :4710-6 Jurlander 等，(1997)，Blood. 89 :4146-52 ；Kaneko 等，(1997)，Clin. Exp. Immun. 109 :185-193 ；和 Nakamura 等，(1996)，J. Biol. Chem. 271 :19483-8)。还知道它们对于淋巴细胞分化、发挥作用和存活是重要的。JAK3特别在淋巴细胞、巨噬细胞和肥大细胞的功能中发挥基本作用。考虑到该JAK激酶的重要性，调节JAK路径的化合物(包括对JAK3有选择性的那些化合物)可以用于治疗涉及淋巴细胞、巨噬细胞或肥大细胞功能的疾病或病症(Kudlacz 等，Q004)Am. J. Transplant 4 :51-57 ；Changelian (2003) Science 302 :875-878)。预期可有效治疗其中靶向于JAK路径或调节JAK激酶(特别是JAD)的病症，所述的病症包括白血病、淋巴瘤、移植排斥(例如胰岛移植排斥、骨髓移植应用(例如移植物抗宿主病)、自身免疫疾病(例如糖尿病)和炎症(例如哮喘、变态反应)。下面更详细地论述能够受益于JAK3的抑制的病症。然而，与JAK1、JAK2和Tyk2的相对普遍存在的表达相比，JAK3具有更加受到限制和调节的表达。尽管某些JAK(JAK1、JAK2、Tyk2)被各种细胞因子受体使用，但是JAK3仅被在它们的受体中含有Yc的细胞因子使用。因此，JAK3在细胞因子的细胞因子信号传导中发挥作用，迄今表明细胞因子受体使用普通的Y链；IL-2、IL-4、IL-7、IL_9、IL-15和 IL-21。其中JAKl与细胞因子IL-2、IL_4、IL_7、IL-9和IL-21的受体相互作用，而其中从1(2与11^-9和1顺-(1的受体相互作用。通过某些细胞因子结合到它们的受体上(例如 IL-2、IL-4、IL-7、IL_9、IL-15和IL-21)，发生受体低聚，导致结合的JAK激酶的胞质尾区接近并且帮助在JAK激酶上的酪氨酸残基的磷酸根转移。该磷酸根转移导致JAK激酶的活化。动物实验已经指出JAK3不仅在B和T淋巴细胞成熟中发挥关键作用，而且JAK3 对于维持T细胞功能是组成性地所需。通过这种新机理的免疫活性的调节能够证明可用于治疗T细胞增殖病症(如移植排斥)和自身免疫疾病。特别地，JAK3已经牵涉到多种生物过程。例如，已经表明由IL-4和IL_9诱导的鼠肥大细胞的增殖和存活依赖于JAK3-和、链-信号传导(Suzuki等，(2000), Blood 96 2172-2180)。JAK3也在IgE受体-介导的肥大细胞脱粒响应中发挥关键作用(Malaviya 等，(1999)，Biochem. Biophys. Res. Commun. 257 :807-813)，并且已经表明 JAK3 激酶的抑制预防I型超敏性反应(包括过敏反应)(Malaviya等，(1999)，J. Biol. Chem. 274 27028-27038)。也表明JAK3抑制导致同种异体移植物排斥的免疫抑制(Kirken，(2001)， Transp 1. Proc. 33 :3268-3270)。JAK3激酶也牵涉到涉及以下疾病的机理早期和晚期的类风湿性关节炎(Muller-Ladner 等，(2000)，J. Immunal. 164 :3894-3901)；家族性肌萎缩侧索硬化(Trieu 等，(2000), Biochem Biophys. Res. Commun. 267 :22-25)；白血病(Sudbeck 等，(1999)，Clin. Cancer Res. 5 :1569-1582)；蕈样肉芽肿病，T-细胞淋巴瘤的一种形式(Nielsen 等，(1997), Prac. Natl. Acad. Sci. USA 94:6764-6769)；和异常的细胞生长 (Yu 等，(1997)，J. Immunol. 159 :5206-5210 ；Catlett-Falcone 等，(1999)，Immunity 10 105-115)。JAK3抑制剂作为免疫抑制剂用于器官移植、异种移植、狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、银屑病、I型糖尿病和来自糖尿病的并发症、癌症、哮喘、特应性皮炎、自身免疫甲状腺病症、溃疡性结肠炎、克罗恩病、阿尔茨海默病、白血病和需要免疫抑制的其它症状的有效治疗。JAK3的非造血系统表达也已经被报道，尽管其功能上的意义还有待阐明 (J. Immunol. 168(2002)，pp. 2475-24本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·加韩吉，M·索思，H·杨，S·M·兰什，
申请(专利权)人：弗·哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：